arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2012-18-6-540-546arthyper-1739Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯORIGINAL ARTICLEСОВМЕСТНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ И ЦИТИКОЛИНА ПРИ ИШЕМИИ-РЕПЕРФУЗИИ ГОЛОВНОГО МОЗГА У МОНГОЛЬСКИХ ПЕСЧАНОКThe neuroprotective effect of ischemic postconditioning and citicoline against cerebral ischemia-reperfusion injury in mongolian gerbilsЩербакН. С.ShcherbakN. S.ShcherbakNS@yandex.ruГалагудзаМ. М.GalagudzaM. M.noemail@neicon.ruМитрофановаЛ. Б.MitrofanovaL. B.noemail@neicon.ruБаранцевичЕ. Р.BarantsevichE. R.noemail@neicon.ruШляхтоЕ. В.ShlyakhtoE. V.noemail@neicon.ruГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова»РоссияPavlov St Petersburg State Medical University; Almazov Federal Heart, Blood and Endocrinology CentreRussian FederationФГБУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова», Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияAlmazov Federal Heart, Blood and Endocrinology CentreRussian Federation201228122012186540546Copyright © Щербак Н.С., Галагудза М.М., Митрофанова Л.Б., Баранцевич Е.Р., Шляхто Е.В., 20122012Щербак Н.С., Галагудза М.М., Митрофанова Л.Б., Баранцевич Е.Р., Шляхто Е.В.Shcherbak N.S., Galagudza M.M., Mitrofanova L.B., Barantsevich E.R., Shlyakhto E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/1739

Актуальность. Ишемическое посткондиционирование (ИПостК) – это феномен уменьшения объема инфаркта в результате выполнения серии коротких ишемических стимулов в начале реперфузии головного мозга после периода пролонгированной ишемии. Механизмы реализации нейропротективного эффекта ИПостК остаются малоизученными; кроме того, не исследованы эффекты совместного применения фармакологических нейропротекторов и ИПостК, что не позволяет внедрять ИПостК в клиническую практику в рамках трансляционной медицины. Цель исследования - изучить нейропротективный эффект ИПостК и нейропротектора цитиколина, а также эффект их совместного применения при ишемическом и реперфузионном повреждении головного мозга в эксперименте. Материалы и методы. Обратимую глобальную ишемию головного мозга моделировали двусторонней окклюзией общих сонных артерий у монгольских песчанок в течение 7 минут. ИПостК было индуцировано тремя 15-секундными эпизодами реперфузии/реокклюзии. Цитиколин вводили внутрибрюшинно в дозе 500 мг/кг через 2 минуты после начала ишемии. В отдельной серии экспериментов использовали совместное применение ИПостК и цитиколина. Оценивали количество жизнеспособных нейронов в поле СА1 гиппокампа. Результаты. В экспериментальных группах с применением ИПостК, введением цитиколина в дозе 500 мг/кг, а также при их сочетанном использовании наблюдалось значимое (р < 0,05) увеличение числа жизнеспособных пирамидных нейронов в поле СА1 гиппокампа при сравнении с группой животных, перенесших обратимую церебральную ишемию. Совместное применение ИПостК и цитиколина не обеспечивало дополнительного увеличения числа жизнеспособных нейронов. Выводы. Совместное применение ИПостК и цитиколина приводило к возникновению значимого нейропротективного эффекта, однако его выраженность не отличалась от таковой при раздельном применении указанных воздействий.

Background. Ischemic postconditioning (IPostC) - a phenomenon of cerebral infarct volume reduction after a series of short ischemic stimuli in the early reperfusion period after prolonged ischemia. The mechanisms of IPostC remain poorly studied; in addition, the effects of combined application of pharmacological neuroprotection and IPostC are not investigated that precludes the translation of IPostC to the clinical practice. Objective. To assess the neuroprotective effect of IPostC and neuroprotective agent citicoline, and the effect of their combined application in the experimental model of global cerebral ischemia-reperfusion. Materials and methods. Transient global cerebral ischemia was induced by bilateral occlusion of the common carotid arteries in Mongolian gerbils for 7 minutes. IPostC was induced by three 15-s episodes of reperfusion/reocclusion. Citicoline was administered intraperitoneally at a dose of 500 mg/kg 2 min after the start of ischemia. In a separate series of experiments, the combined application of IPostC and citicoline was used. The number of viable neurons in the CA1 hippocampus was used as an and-point of neuroprotection. Results. In the experimental groups using IPostC, citicoline administration at a dose of 500 mg/kg, as well as their combined use a significant (p < 0,05) increase in the number of viable pyramidal neurons in the CA1 hippocampus was observed when compared with control group. The combined use of citicoline and IPostC did not provide an additional increase in the number of viable neurons. Conclusions. The combined use of citicoline and IPostC resulted in the expression of a significant neuroprotective phenotype, but its magnitude was not different from that in the groups of isolated citicoline and IPostC use.

ишемическое посткондиционированиеголовной мозгцитиколинишемия/реперфузиягиппокамппесчанки монгольскиеischemic postconditioningbrainciticolineischemia/reperfusionhippocampusMongolian gerbilsReferencesСуслина З.А., Фонякина А.В. Кардионеврология. - М.: ИМА-ПРЕСС., 2011. - 264 с.Суслина З.А., Фонякина А.В. Кардионеврология. - М.: ИМА-ПРЕСС., 2011. - 264 с.Бокерия Л.А., Полунина А.Г., Бегачев А.В. др. Ишемическое повреждение головного мозга в кардиохирургии: морфологические корреляты и этиологическая значимость микроэмболов и гипоперфузии // Креативная кардиология. – 2008. – № 1. – С. 103–114.Бокерия Л.А., Полунина А.Г., Бегачев А.В. др. Ишемическое повреждение головного мозга в кардиохирургии: морфологические корреляты и этиологическая значимость микроэмболов и гипоперфузии // Креативная кардиология. – 2008. – № 1. – С. 103–114.Иванов С.В. Психические расстройства, связанные с хирургическими вмешательствами на открытом сердце // Психиатрия и психофармакология. – 2005. – Т. 7, № 3. – С. 1-10.Иванов С.В. Психические расстройства, связанные с хирургическими вмешательствами на открытом сердце // Психиатрия и психофармакология. – 2005. – Т. 7, № 3. – С. 1-10.Sotaniemi K.A. Long-term neurologic outcome after cardiac operation // Ann. Thorac. Surg. – 1995. – Vol. 59, № 5. – Р. 1336-1339.Sotaniemi K.A. Long-term neurologic outcome after cardiac operation // Ann. Thorac. Surg. – 1995. – Vol. 59, № 5. – Р. 1336-1339.Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups... // Stroke. – 2007. – Vol. 38, № 5. – Р. 1655-1711.Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J. et al. Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke: a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups... // Stroke. – 2007. – Vol. 38, № 5. – Р. 1655-1711.European Stroke Organization (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc. Dis. – 2008. – Vol. 25, № 5. – P. 457-507.European Stroke Organization (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack // Cerebrovasc. Dis. – 2008. – Vol. 25, № 5. – P. 457-507.Zhao H. The protective effect of ischemic postconditioning against ischemic injury: from the heart to the brain // J. Neuroimmune Pharmacol. – 2008. - Vol. 2. – P. 313–318.Zhao H. The protective effect of ischemic postconditioning against ischemic injury: from the heart to the brain // J. Neuroimmune Pharmacol. – 2008. - Vol. 2. – P. 313–318.Щербак Н.С., Галагудза М.М., Нифонтов Е.М. и др. Эффект ишемического посткондиционирования при экспериментальной глобальной ишемии головного мозга // Артериальн. гипертензия. – 2011. – Т. 17, № 2. – С. 82–188.Щербак Н.С., Галагудза М.М., Нифонтов Е.М. и др. Эффект ишемического посткондиционирования при экспериментальной глобальной ишемии головного мозга // Артериальн. гипертензия. – 2011. – Т. 17, № 2. – С. 82–188.Zhang W., Wang B., Zhou S., Qiu Y. The effect of ischemic post-conditioning on hippocampal cell apoptosis following global brain ischemia in rats // J. Clin. Neurosci. – 2012. – Vol. 9, № 4. – Р. 570-573.Zhang W., Wang B., Zhou S., Qiu Y. The effect of ischemic post-conditioning on hippocampal cell apoptosis following global brain ischemia in rats // J. Clin. Neurosci. – 2012. – Vol. 9, № 4. – Р. 570-573.Gao L., Jiang T., Guo J., et al. Inhibition of autophagy contributes to ischemicpostconditioning-induced neuroprotection against focal cerebral ischemia in rats // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 9. – Р. e46092. doi: 10.1371/journal.pone.0046092.Gao L., Jiang T., Guo J., et al. Inhibition of autophagy contributes to ischemicpostconditioning-induced neuroprotection against focal cerebral ischemia in rats // PLoS One. – 2012. – Vol. 7, № 9. – Р. e46092. doi: 10.1371/journal.pone.0046092.Sun J., Tong L., Luan Q., et al. Protective effect of delayed remote limb ischemic postconditioning: role of mitochondrial K(ATP) channels in a rat model of focal cerebral ischemic reperfusion injury // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2012. – Vol. 32, № 5. – Р. 851-859. doi: 10.1038/jcbfm.2011.199.Sun J., Tong L., Luan Q., et al. Protective effect of delayed remote limb ischemic postconditioning: role of mitochondrial K(ATP) channels in a rat model of focal cerebral ischemic reperfusion injury // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2012. – Vol. 32, № 5. – Р. 851-859. doi: 10.1038/jcbfm.2011.199.Zhang W., Miao Y., Zhou S., et al. Involvement of glutamate transporter-1 in neuroprotection against global brain ischemia-reperfusion injury induced by postconditioning in rats // Int. J. Mol. Sci. – 2010. – Vol. 11, № 11. – Р. 4407-4416.Zhang W., Miao Y., Zhou S., et al. Involvement of glutamate transporter-1 in neuroprotection against global brain ischemia-reperfusion injury induced by postconditioning in rats // Int. J. Mol. Sci. – 2010. – Vol. 11, № 11. – Р. 4407-4416.Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. – 2008. – Vol. 5, № 4. – Р. 167-77.Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev. Neurol. Dis. – 2008. – Vol. 5, № 4. – Р. 167-77.Sahota P., Savitz S.I. investigational therapies for ischemic stroke: neuroprotection and neurorecovery // Neurotherapeutics. – 2011. – Vol. 8, № 3. – P. 434–451. - DOI 10.1007/s13311-011-0040-6.Sahota P., Savitz S.I. investigational therapies for ischemic stroke: neuroprotection and neurorecovery // Neurotherapeutics. – 2011. – Vol. 8, № 3. – P. 434–451. - DOI 10.1007/s13311-011-0040-6.Kennedy E.P. The synthesis of cytidine diphosphate choline, cytidine diphosphate ethanolamine, and related compounds // J. Biol. Chem. – 1956. – Vol. 222, № 1. – P. 185–191.Kennedy E.P. The synthesis of cytidine diphosphate choline, cytidine diphosphate ethanolamine, and related compounds // J. Biol. Chem. – 1956. – Vol. 222, № 1. – P. 185–191.Krupinski J., Ferrer I., Barrachina M., Secades J.J., Mercadal J., Lozano R. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclear fragmentation, and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. – 2002. – Vol. 42, № 6. – P. 846–854.Krupinski J., Ferrer I., Barrachina M., Secades J.J., Mercadal J., Lozano R. CDP-choline reduces pro-caspase and cleaved caspase-3 expression, nuclear fragmentation, and specific PARP-cleaved products of caspase activation following middle cerebral artery occlusion in the rat // Neuropharmacology. – 2002. – Vol. 42, № 6. – P. 846–854.O’Neill M.J. Clemens J.A. Rodent models of global cerebral ischemia // Curr. Protoc. Neurosci. – 2001. – Ch. 9. - Pp. 9.5.1–9.5.25.O’Neill M.J. Clemens J.A. Rodent models of global cerebral ischemia // Curr. Protoc. Neurosci. – 2001. – Ch. 9. - Pp. 9.5.1–9.5.25.Loskota W.J., Lomax P., Verity M.A. A stereotaxic atlas of the Mongolian gerbil brain. - Ann Arbor Science Publishers., Ann Arbor, Mich. USA. 1974.Loskota W.J., Lomax P., Verity M.A. A stereotaxic atlas of the Mongolian gerbil brain. - Ann Arbor Science Publishers., Ann Arbor, Mich. USA. 1974.Kirino T., Tamura A., Sano K. A reversible type of neuronal injury following ischemia in the gerbil hippocampus // Stroke. – 1986. – Vol. 17, № 3. – P. 455-459.Kirino T., Tamura A., Sano K. A reversible type of neuronal injury following ischemia in the gerbil hippocampus // Stroke. – 1986. – Vol. 17, № 3. – P. 455-459.Aronowski J., Strong R., Grotta J.C. Reperfusion injury: demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2007. – Vol. 17. – P. 1048–1056.Aronowski J., Strong R., Grotta J.C. Reperfusion injury: demonstration of brain damage produced by reperfusion after transient focal ischemia in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. – 2007. – Vol. 17. – P. 1048–1056.Takamatsu H., Tsukada H., Kakiuchi T., Nishiyama S., Noda A., Umemura K. Detection of reperfusion injury using PET in a monkey model of cerebral ischemia // J. Nucl. Med. – 2000. - Vol. 41, № 8. – P. 1409–1416.Takamatsu H., Tsukada H., Kakiuchi T., Nishiyama S., Noda A., Umemura K. Detection of reperfusion injury using PET in a monkey model of cerebral ischemia // J. Nucl. Med. – 2000. - Vol. 41, № 8. – P. 1409–1416.Kirino T. Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia // Brain Res. – 1982. – Vol. 239, № 1. - P. 57–69.Kirino T. Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia // Brain Res. – 1982. – Vol. 239, № 1. - P. 57–69.Taskapilioglu M.O., Alkan T., Goren B. et al. Neuronal protective effects of focal ischemic pre- and/or postconditioning on 4 the model of transient focal cerebral ischemia in rat // J. Clin. Neurosci. - 2009. – Vol. 16, № 5. - Р. 693-697.Taskapilioglu M.O., Alkan T., Goren B. et al. Neuronal protective effects of focal ischemic pre- and/or postconditioning on 4 the model of transient focal cerebral ischemia in rat // J. Clin. Neurosci. - 2009. – Vol. 16, № 5. - Р. 693-697.Wang J., Shen J., Gao Q. et al. Ischemic postconditioning protects against global cerebral ischemia/reperfusion-induced injury in rats // Stroke. – 2008. – Vol. 39, № 3. – P. 983-990.Wang J., Shen J., Gao Q. et al. Ischemic postconditioning protects against global cerebral ischemia/reperfusion-induced injury in rats // Stroke. – 2008. – Vol. 39, № 3. – P. 983-990.Huang H., Zhang L., Wang Y. Effect of ischemic postconditioning on spinal cord ischemic-reperfusion injury in rabbits // Can. J. Anesth. – 2007. – Vol. 54, № 1. – Р. 42–48.Huang H., Zhang L., Wang Y. Effect of ischemic postconditioning on spinal cord ischemic-reperfusion injury in rabbits // Can. J. Anesth. – 2007. – Vol. 54, № 1. – Р. 42–48.Turkkan A., Alkan T., Goren B. et al. Citicoline and postconditioning provides neuroprotection in a rat model of ischemic spinal cord injury //Acta Neurochir. (Wien). - 2010. – Vol. 52, № 6. – Р. 1033-1042.Turkkan A., Alkan T., Goren B. et al. Citicoline and postconditioning provides neuroprotection in a rat model of ischemic spinal cord injury //Acta Neurochir. (Wien). - 2010. – Vol. 52, № 6. – Р. 1033-1042.Цырлин В.А., Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М. и др. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на размер инфаркта и феномен ишемической адаптации миокарда в эксперименте // Рос. кардиол. журн. – 2001. – № 6. – С. 60–64.Цырлин В.А., Шляхто Е.В., Нифонтов Е.М. и др. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента спираприла на размер инфаркта и феномен ишемической адаптации миокарда в эксперименте // Рос. кардиол. журн. – 2001. – № 6. – С. 60–64.Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов». - НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. – 302 c.Бокерия Л.А., Чичерин И.Н. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов». - НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2007. – 302 c.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.