arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2019-25-5-520-526arthyper-1810Research ArticleСтатьиArticlesИнгибитор JNK натриевая соль 11H-индено [1,2-b] хиноксалин-11-он-оксима ослабляет развитие диастолической дисфункции у спонтанно гипертензивных крысJnK inhibitor 11H-indeno [1,2-b]chinoxalin-11-on-oxim sodium salt reduces the development of diastolic dysfunction in spontaneously hypertensive ratshttps://orcid.org/0000-0002-0548-6586ПлотниковМ. Б.PlotnikovM. B.

Плотников Марк Борисович—доктор биологических наук, профессор, заведующий отделом фармакологии.

Пр. Ленина, д. 3, Томск, 634028, Тел.: 8(382)241-83-73

Mark B. Plotnikov - MD, PhD, DSc, Professor, Head, Department of Pharmacology.

3 Lenin avenue, Tomsk, 634028, Phone: 8(382)241-83-73

mbp2001@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9788-1235АлиевО. И.AlievO. I.

Алиев Олег Ибрагимович — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакологии кровообращения

Oleg I. Aliev - MD, PhD, DSc, Principal Researcher, Laboratory of Circulation Pharmacology

oal67@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2348-1444ШаманаевА. Ю.ShamanaevA. Yu.

Шаманаев Александр Юрьевич—кандидат биологических наук, младший научный сотрудник лаборатории фармакологии кровообращения

Aleksandr Yu. Shamanaev - MD, PhD, Junior Researcher, Laboratory ofCirculation Pharmacology

shamanaev7@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-3171-667XСидехменоваА. В.SidekhmenovaA. V.

Сидехменова Анастасия Витальевна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории фармакологии кровообращения

Anastasia V Sidekhmenova - MD, PhD, Researcher, Laboratory of Circulation Pharmacology

sidehmenova@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8377-4129АнищенкоА. М.AnishchenkoA. M.

Анищенко Анна Марковна — доктор медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории фармакологии кровообращения

Anna M. Anishchenko - MD, PhD, DSc, Senior Researcher, Laboratory ofCirculation Pharmacology

nuska-80@mail.ruХлебниковА. И.KhlebnikovА. I.

Хлебников Андрей Иванович — доктор химических наук, профессор, Научно-образовательный центр Н. М. Кижнера, ТПУ; Научноисследовательский институт биологической медицины, АГУ

Andrei I. Khlebnikov - MD, PhD, DSc, Professor, Kizhner Research Center, TPU; Research Institute of Biological Medicine, ASU

aikhl@chem.org.ruЩепеткинИ. А.SchepetkinI. A.

Щепеткин Игорь Александрович—кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-образовательного центра Н. М. Кижнера ТПУ; Отделение микробиологии и иммунологии, Университет штата Монтана

schepetkin@yahoo.comАточинД. Н.AtochinD. N.

Аточин Дмитрий Николаевич — кандидат биологических наук, доцент, заведующий лабораторией исследования механизмов нейропротекции, Научно-образовательный центр Н. М. Кижнера ТПУ

Dmitriy N. Atochin - MD, PhD, Head, Laboratory for the Study of Neuroprotection Mechanisms, Kizhner Research Center, TPU; Assistant Professor of Medicine, Cardiovascular Research Center, Cardiology Division, Department of Medicine, MGH

atochin@yahoo.comНаучно-исследовательский институт фармакологии и регенеративной медицины имени Е.Д. Гольдберга Федерального государственного бюджетного научного учреждения Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наукРоссияGoldberg Research Institute of Pharmacology and Regenerative MedicineRussian FederationНаучно-образовательный центр Н. М. Кижнера, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Томский политехнический университет; Научно-исследовательский институт биологической медицины, Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Алтайский государственный университетРоссияKizhner Research Center, Tomsk Polytechnic University; Research Institute of Biological Medicine, Altai State UniversityRussian FederationНаучно-образовательный центр Н. М. Кижнера, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Томский политехнический университет; Университет штата МонтанаСоединённые Штаты АмерикиKizhner Research Center, Tomsk Polytechnic University; Montana State UniversityUnited StatesНаучно-образовательный центр Н. М. Кижнера, Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Томский политехнический университет; Многопрофильный госпиталь Массачусетса, Медицинская школа ГарвардаСоединённые Штаты АмерикиKizhner Research Center, Tomsk Polytechnic University; Massachusetts General HospitalUnited States201930012020255520526Copyright © Плотников М.Б., Алиев О.И., Шаманаев А.Ю., Сидехменова А.В., Анищенко А.М., Хлебников А.И., Щепеткин И.А., Аточин Д.Н., 20202020Плотников М.Б., Алиев О.И., Шаманаев А.Ю., Сидехменова А.В., Анищенко А.М., Хлебников А.И., Щепеткин И.А., Аточин Д.Н.Plotnikov M.B., Aliev O.I., Shamanaev A.Y., Sidekhmenova A.V., Anishchenko A.M., Khlebnikov А.I., Schepetkin I.A., Atochin D.N.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/1810Актуальность

Актуальность. При артериальной гипертензии (АГ) диастолическая дисфункция (ДД) левого желудочка (ЛЖ) вносит основной вклад в развитие сердечной недостаточности, поэтому лечение ДД является актуальной задачей. Показано участие JNK-зависимого пути в процессе ремоделирования миокарда при АГ.

Цель исследования — изучить влияние курсового введения ингибитора c-Jun N-терминальной киназы (JNK) натриевой соли 11H-индено [1,2-6]хиноксалин-11 -он-оксима (IQ-1S) на показатели сердечной деятельности у крыс SHR в период стабильной АГ и формирования у них признаков ДД.

Материалы и методы

Материалы и методы. Опыты проведены на 5 нормотензивных крысах линии Wistar-Kyoto (WKY) и 10 спонтанно гипертензивных крысах линии SHR; в эксперименты включали животных, достигших возраста 12 недель. IQ- 1S вводили крысам SHR опытной группы (n = 5) в течение 6 недель внутрижелудочно ежедневно в дозе 50 мг/кг. Крысы WKY контрольной группы (n = 5) и SHR контрольной группы (n = 5) получали эквиобъемное количество дистиллированной воды. Систолическое артериальное давление (САД) измеряли у бодрствующих животных до и после окончания курса введения IQ-1S. В конце курсового введения измеряли массу тела (МТ), массу ЛЖ (МЛЖ), регистрировали показатели сократимости ЛЖ (внутрисердечный датчик).

Результаты

Результаты. До начала курсового введения IQ-1S и после его окончания значения САД у контрольных крыс SHR были выше соответствующих значений у крыс WKY на 30 % и 53 %. После введения IQ-1S в дозе 50 мг/кг у крыс SHR наблюдались более низкие значения САД (на 13 %), индекса МЛЖ/МТ (на 5 %) и конечного диастолического давления в ЛЖ (на 40 %), по сравнению со значениями у контрольных крыс SHR.

Заключение

Заключение. Полученные результаты демонстрируют способность ингибитора JNK IQ-1S снижать артериальное давление, уменьшать гипертрофию миокарда и ослаблять формирование ДД сердца у крыс SHR в период стабильной АГ.

Background

Background. In arterial hypertension (HTN), diastolic dysfunction (DD) of the left ventricle (LV) makes a major contribution to the development of heart failure, so the treatment of DD is an important task. The role of the JNK-dependent pathway in myocardial remodeling in HTN is shown.

Objective

Objective. To evaluate the effect of the new JNK inhibitor IQ-1S (11H-indeno [1,2-b]quinoxalin-11-one oxime sodium salt) on parameters of cardiac activity in SHR rats during the period of stable HTN and the formation of DD.

Design and methods

Design and methods. The experiments were carried out on 5 normotensive Wistar-Kyoto (WKY) rats and 10 spontaneously hypertensive rats (SHRs); the experiments included animals that reached the age of 12 weeks. IQ- 1S (50 mg/kg) was administered intragastrically daily to the SHRs of the experimental group (n = 5) for 6 weeks. The WKY control animals (n = 5) and the SHRs (n = 5) received an equivolume amount of distilled water. Systolic blood pressure (SBP) was measured before and after the course of IQ-1S. At the end of the IQ-1S course, body mass (BM) and left ventricular mass (LVM) were evaluated, and contractile myocardial activity (intracardiac sensor) was recorded.

Results

Results. Before and after the IQ-1S course, the values of SBP in the control SHRs were higher than in WKY rats by 30 % and 53 %. After the administration of IQ-1S SHRs showed significantly lower SBP (by 13 %), the LVM/BM index (by 5 %) and the end-diastolic LV pressure (by 40 %) compared to the control SHRs.

Conclusions

Conclusions. Our results confirm the ability of the JNK inhibitor IQ-1S to reduce blood pressure, myocardial hypertrophy and suppress the development of diastolic LV dysfunction in SHRs with the stable HTN.

натриевая соль 11Н-индено [12-b]хиноксалин-11-он-оксимаингибитор JNKартериальная гипертензиякрысы SHRгипертрофия миокардадиастолическая дисфункция11H-indeno [12-b]quinoxalin-11-one oxime sodium saltJNK inhibitorhypertensionleft ventricular pressureSHR ratsmyocardial hypertrophydiastolic dysfunctionИсследование артериального давления выполнено при поддержке Российского научного фонда, проект № 17—15—01111ReferencesNadruz W, Shah AM, Solomon SD. Diastolic dysfunction and hypertension. Med Clin North Am. 2017;101(1):7—17. doi:10.1016/j.mcna.2016.08.013Nadruz W, Shah AM, Solomon SD. Diastolic dysfunction and hypertension. Med Clin North Am. 2017;101(1):7—17. doi:10.1016/j.mcna.2016.08.013Sopontammarak S, Aliharoob A, Ocampo C, Arcilla RA, Gupta MP, Gupta M. Mitogen-activated protein kinases (p38 and c-Jun NH2-terminal kinase) are differentially regulated during cardiac volume and pressure overload hypertrophy. Cell Biochem. Biophys. 2005;43(1):61-76.Sopontammarak S, Aliharoob A, Ocampo C, Arcilla RA, Gupta MP, Gupta M. Mitogen-activated protein kinases (p38 and c-Jun NH2-terminal kinase) are differentially regulated during cardiac volume and pressure overload hypertrophy. Cell Biochem. Biophys. 2005;43(1):61-76.Molkentin JD, Dorn IG. Cytoplasmic signaling pathways that regulate cardiac hypertrophy. Annu Rev Physiol. 2001;63:391— 426. doi:10.1146/annurev.physiol.63.1.391Molkentin JD, Dorn IG. Cytoplasmic signaling pathways that regulate cardiac hypertrophy. Annu Rev Physiol. 2001;63:391— 426. doi:10.1146/annurev.physiol.63.1.391Sadoshima J, Montagne O, Wang Q, Yang G, Warden J, Liu J et al. The MEKK1-JNK pathway plays a protective role in pressure overload but does not mediate cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 2002;110(2):271-279. doi:10.1172/JCI14938/Sadoshima J, Montagne O, Wang Q, Yang G, Warden J, Liu J et al. The MEKK1-JNK pathway plays a protective role in pressure overload but does not mediate cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 2002;110(2):271-279. doi:10.1172/JCI14938/Izumi Y, Kim S, Murakami T, Yamanaka S, Iwao H. Cardiac mitogen-activated protein kinase activities are chronically increased in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension. 1998;31(1):50—56.Izumi Y, Kim S, Murakami T, Yamanaka S, Iwao H. Cardiac mitogen-activated protein kinase activities are chronically increased in stroke-prone hypertensive rats. Hypertension. 1998;31(1):50—56.Vogel V, Bokemeyer D, Heller J, Kramer HJ. Cardiac hypertrophy in the Prague-hypertensive rat is associated with enhanced JNK2 but not ERK tissue activity. Kidney Blood Press Res. 2001;24(1):52-56. doi:10.1159/000054206Vogel V, Bokemeyer D, Heller J, Kramer HJ. Cardiac hypertrophy in the Prague-hypertensive rat is associated with enhanced JNK2 but not ERK tissue activity. Kidney Blood Press Res. 2001;24(1):52-56. doi:10.1159/000054206Choukroun G, Hajjar R, Kyriakis JM, Bonventre JV, Rosenzweig A, Force T. Role of the stress-activated protein kinases in endothelin-induced cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest. 1998;102(7):1311-1321.Choukroun G, Hajjar R, Kyriakis JM, Bonventre JV, Rosenzweig A, Force T. Role of the stress-activated protein kinases in endothelin-induced cardiomyocyte hypertrophy. J Clin Invest. 1998;102(7):1311-1321.Yano M, Kim S, Izumi Y, Yamamaka S, Iwao H. Differential activation of cardiac c-jun amino-terminal kinase and extracellular signal-regulated kinase in angiotensin II-mediated hypertension. Circ Res. 1998;83(7):752-760.Yano M, Kim S, Izumi Y, Yamamaka S, Iwao H. Differential activation of cardiac c-jun amino-terminal kinase and extracellular signal-regulated kinase in angiotensin II-mediated hypertension. Circ Res. 1998;83(7):752-760.Duguay D, deBlois D. Differential regulation of Akt, caspases and MAP kinases underlies smooth muscle cell apoptosis during aortic remodelling in SHR treated with amlodipine. Br J Pharmacol. 2007;151(8):1315-1323. doi:10.1038/sj.bjp.0707334Duguay D, deBlois D. Differential regulation of Akt, caspases and MAP kinases underlies smooth muscle cell apoptosis during aortic remodelling in SHR treated with amlodipine. Br J Pharmacol. 2007;151(8):1315-1323. doi:10.1038/sj.bjp.0707334Huang XY, Chen CX. Effect of oxymatrine, the active component from Radix Sophorae flavescentis (Kushen), on ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats. Phytomedicine. 2013;20(3-4):202-212. doi: 10.1016/j.phymed.2012.10.012Huang XY, Chen CX. Effect of oxymatrine, the active component from Radix Sophorae flavescentis (Kushen), on ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats. Phytomedicine. 2013;20(3-4):202-212. doi: 10.1016/j.phymed.2012.10.012Wu Y, Qian Z, Fu S, Yue Y, Li Y, Sun R et al. Icarisidell improves left ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats by inhibiting the ASK1-JNK/p38 signaling pathway. Eur J Pharmacol. 2018;819:68-79. doi:10.1016/j.ejphar.2017.11.035Wu Y, Qian Z, Fu S, Yue Y, Li Y, Sun R et al. Icarisidell improves left ventricular remodeling in spontaneously hypertensive rats by inhibiting the ASK1-JNK/p38 signaling pathway. Eur J Pharmacol. 2018;819:68-79. doi:10.1016/j.ejphar.2017.11.035Schepetkin IA, Kirpotina LN, Khlebnikov AI, Hanks TS, Kochetkova I, Pascual DW et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors. Mol Pharmacol. 2012;81(6):832-845. doi:10.1124/mol.111.077446Schepetkin IA, Kirpotina LN, Khlebnikov AI, Hanks TS, Kochetkova I, Pascual DW et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors. Mol Pharmacol. 2012;81(6):832-845. doi:10.1124/mol.111.077446Schepetkin IA, Kirpotina LN, Hammaker D, Kochetkova I, Khlebnikov AI, Lyakhov SA et al. Anti-inflammatory effects andjoint protection in collagen-induced arthritis after treatment with IQ- 1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2015;353(3):505-516. doi:10.1124/jpet.114.220251Schepetkin IA, Kirpotina LN, Hammaker D, Kochetkova I, Khlebnikov AI, Lyakhov SA et al. Anti-inflammatory effects andjoint protection in collagen-induced arthritis after treatment with IQ- 1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor. J Pharmacol Exp Ther. 2015;353(3):505-516. doi:10.1124/jpet.114.220251Kobayashi T, Hamada M, Okayama H, Shigematsu Y, Sumimoto T, Hiwada K. Contractile properties of left ventricular myocytes isolated from spontaneously hypertensive rats: effect of angiotensin II. J Hypertens. 1995;13(12Pt2):1803-1807.Kobayashi T, Hamada M, Okayama H, Shigematsu Y, Sumimoto T, Hiwada K. Contractile properties of left ventricular myocytes isolated from spontaneously hypertensive rats: effect of angiotensin II. J Hypertens. 1995;13(12Pt2):1803-1807.Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: Diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation. 2002;105 (11):1387-1393.Zile MR, Brutsaert DL. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part I: Diagnosis, prognosis, and measurements of diastolic function. Circulation. 2002;105 (11):1387-1393.Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42(6):1206-1252. doi:10.1161/01.HYP.0000107251.49515.c2Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL et al. Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension. 2003;42(6):1206-1252. doi:10.1161/01.HYP.0000107251.49515.c2Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, Mahoney DW, Bailey KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA. 2003;28(2):194-202.Redfield MM, Jacobsen SJ, Burnett JC Jr, Mahoney DW, Bailey KR, Rodeheffer RJ. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic. JAMA. 2003;28(2):194-202.Ginelli P, Bella JN. Treatment of diastolic dysfunction in hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(8):613-618. doi:10.1016/j.numecd.2012.04.016Ginelli P, Bella JN. Treatment of diastolic dysfunction in hypertension. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012;22(8):613-618. doi:10.1016/j.numecd.2012.04.016Lalande S, Johnson BD. Diastolic dysfunction: a link between hypertension and heart failure. Drugs Today (Barc). 2008;44(7):503-513. doi:10.1016/j.mcna.2009.02.013Lalande S, Johnson BD. Diastolic dysfunction: a link between hypertension and heart failure. Drugs Today (Barc). 2008;44(7):503-513. doi:10.1016/j.mcna.2009.02.013Weber KT. Are myocardial fibrosis and diastolic dysfunction reversible in hypertensive heart disease? Congest Heart Fail. 2005;11(6):322-324.Weber KT. Are myocardial fibrosis and diastolic dysfunction reversible in hypertensive heart disease? Congest Heart Fail. 2005;11(6):322-324.Boluyt MO, Bing OHL, Lakatta EG. The ageing spontaneously hypertensive rat as a model of the transition from stable compensated hypertrophy to heart failure. Eur Heart J. 1995;16(Suppl N):19-30.Boluyt MO, Bing OHL, Lakatta EG. The ageing spontaneously hypertensive rat as a model of the transition from stable compensated hypertrophy to heart failure. Eur Heart J. 1995;16(Suppl N):19-30.Slama M, Ahn J, Varagic J, Susic D, Frohlich ED. Longterm left ventricular echocardiographic follow-up of SHR and WKY rats: effects of hypertension and age. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;286(1): H181-H185.Slama M, Ahn J, Varagic J, Susic D, Frohlich ED. Longterm left ventricular echocardiographic follow-up of SHR and WKY rats: effects of hypertension and age. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004;286(1): H181-H185.Nishimura H, Kubo S, NishiokaA, Imamura K, Kawamura K, Hasegawa M. Left ventricular diastolic function of spontaneously hypertensive rats and its relationship to structural components of the left ventricle. Clin Sci. 1985;69(5):571-580.Nishimura H, Kubo S, NishiokaA, Imamura K, Kawamura K, Hasegawa M. Left ventricular diastolic function of spontaneously hypertensive rats and its relationship to structural components of the left ventricle. Clin Sci. 1985;69(5):571-580.Plotnikov MB, Chernysheva GA, Aliev OI, Smol’iakova VI, Fomina TI, Osipenko AN et al. Protective effects of new c-Jun N-terminal kinase inhibitor in the model of global cerebral ischemia in rats. Molecules. 2019;24(9):1722. doi:10.3390/molecules24091722Plotnikov MB, Chernysheva GA, Aliev OI, Smol’iakova VI, Fomina TI, Osipenko AN et al. Protective effects of new c-Jun N-terminal kinase inhibitor in the model of global cerebral ischemia in rats. Molecules. 2019;24(9):1722. doi:10.3390/molecules24091722

The authors declare that there are no conflicts of interest present.