arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2021-27-3-341-350arthyper-2076Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL ARTICLESГомоаргинин в качестве лабораторного критерия риска сердечно-сосудистых осложненийHomoarginine as a laboratory cardiovascular risk biomarkerhttps://orcid.org/0000-0003-0605-7617ЖлобаА. А.ZhlobaA. A.

Жлоба Александр Анатольевич — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела биохимии Научно-образовательного института биомедицины

Санкт-Петербург

Aleksandr A. Zhloba,  MD, PhD, DSc, Professor, Head, Biochemistry Department, Research Educational Institute of Biomedicine

St Petersburg

zhlobaaa@1spbgmu.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2278-8391СубботинаТ. Ф.SubbotinaTatyana F.

Субботина  Татьяна  Федоровна — доктор  медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории биохимического мониторинга отдела биохимии Научно-образовательного института биомедицины

ул. Л. Толстого, д. 6–8, Санкт-Петербург, 197022

Tatiana  F. Subbotina, MD, PhD, DSc, Professor, Head, Laboratory of Biochemical Monitoring, Biochemistry Department, Research Educational Institute of Biomedicine

6–8 L. Tolstoy st., St Petersburg, 197022

subbotina2002@mail.ruТишковА. В.TishkovArtem V.

Тишков Артем Валерьевич — кандидат физико-математических наук, доцент, заведующий кафедрой физики, математики и информатики

Санкт-Петербург

Artem V. Tishkov, PhD, Associate Professor, Head, Department of Physics, Mathematics and Informatics, Research Educational Institute of Biomedicine

St Petersburg

artem.tishkov@gmail.comРейпольскаяТ. Ю.ReypolskayaTatyana Yu.

Рейпольская Татьяна Юрьевна — младший научный сотрудник лаборатории аналитических методов отдела биохимии Научно-образовательного института биомедицины

Санкт-Петербург

Tatiana Yu. Reypolskaya, Junior Researcher, Laboratory of Analytical Methods, Biochemistry Department, Research Educational Institute of Biomedicine

St Petersburg

23091991tink@mail.ruГосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPavlov UniversityRussian Federation202123072021273341350Copyright © Жлоба А.А., Субботина Т.Ф., Тишков А.В., Рейпольская Т.Ю., 20212021Жлоба А.А., Субботина Т.Ф., Тишков А.В., Рейпольская Т.Ю.Zhloba A.A., Subbotina T.F., Tishkov A.V., Reypolskaya T.Y.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/2076

Актуальность. Известно, что низкая концентрация L-гомоаргинина (гАрг) в плазме свидетельствует о прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Однако связь уровня гАрг в крови с риском сердечно-сосудистых осложнений (РССО) при артериальной гипертензии (АГ) не охарактеризована. Цель исследования заключалась в определении и сравнительном анализе уровней гАрг в качестве объективного лабораторного показателя РССО у пациентов с АГ. Материалы и методы. Обследовано 60 пациентов обоего пола с АГ, находившихся на стационарном лечении в клиниках ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, в том числе с умеренным (n = 12), высоким (n = 16) и очень высоким (n = 32) РССО. В образцах плазмы оценивали комплекс биохимических показателей, включая уровень гАрг. Группа сравнения включала 30 регулярных доноров сопоставимого возраста. Результаты. Обнаружен существенно пониженный уровень гАрг у пациентов в сравнении со здоровыми лицами (р < 0,001). Выявлены отрицательные корреляции показателя гАрг с эхокардиографическими показателями, характеризующими степень гипертрофии левого желудочка сердца. По мере увеличения РССО уровень гАрг прогрессивно снижался (р = 0,042). При ROC-анализе площадь под кривой с 95-процентным доверительным интервалом составила 0,860 (0,787–0,933). Порог отсечения для гАрг составил ≤ 1,69 мкМ при чувствительности 72,0 % и специфичности 93,3 %. Заключение. Уровень гАрг в плазме характеризует экспрессию и ферментативную активность белка аргинин: глицинамидинотрансферазы в различных тканях. Содержание гАрг в крови ниже 1,69 мкМ может расцениваться в качестве интегрального лабораторно-диагностического маркера высокого РССО. Требуются дальнейшие исследования прогностического и диагностического значения гАрг в качестве лабораторного критерия РССО при прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний и их терапии.

Background. Low plasma concentration of L-homoarginine (hArg) is associated with the progression of cardiovascular disease. However, the association between plasma hArg and cardiovascular complications in hypertension is not established. Objective. To assess and compare hArg levels as a biomarker of cardiovascular risk in hypertension. Design and methods. We included 60 hypertensives with moderate (n = 12), high (n = 16) and very high (n = 32) cardiovascular risk. Blood plasma tests including hArg were assessed. The control group included 30 age-matched regular donors. Results. The level of hArg was significantly lower in hypertensives compared to ocontrols (р < 0,001). There were negative correlations between hArg and echocardiography parameters of left ventricular hypertrophy. In the higher cardiovascular risk groups hArg was lower (р = 0,042). ROC-analysis showed AUC 0,860 (95 % confidence interval 0,787–0,933) with the threshold for hArg ≤ 1,69 µM, sensitivity 72,0 % and specificity 93,3 %. Conclusion. The hArg plasma level is associated with the expression and enzyme activity of the protein arginine: glycinamidinetransferase in various tissues. The hArg level ≤ 1,69 µM can be considered a cumulative laboratory biomarker of high cardiovascular risk. Further studies of prognostic and diagnostic role of hArg are needed.

артериальная гипертензиягомоаргининсердечно-сосудистый рискэнергетический метаболизмклиническая биохимияhypertensionhomoargininecardiovascular riskenergy metabolismclinical biochemistryРабота выполнена в рамках выполнения государственного задания.The study was conducted within the framework of the Governmental Task.ReferencesРоссийское кардиологическое общество. Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых». Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации в 2020. ID: КР62, приказ № 323-ФЗ 2020. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/687Russian Society of Cardiology. Clinical guidelines “Arterial hypertension in adults”. Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation in 2020. ID: KR 62, order No. 323-FZ 2020. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/687. In Russian.Atzler D, Gore MO, Ayers CR, Choe CU, Böger RH, de Lemos JA et al. Homoarginine and cardiovascular outcome in the population-based Dallas Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(11):2501–2507. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304398Atzler D, Gore MO, Ayers CR, Choe CU, Böger RH, de Lemos JA et al. Homoarginine and cardiovascular outcome in the population-based Dallas Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(11):2501–2507. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304398März W, Meinitzer A, Drechsler C, Pilz S, Krane V, Kleber ME et al. Homoarginine, cardiovascular risk, and mortality. Circulation. 2010;122(10):967–975. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.908988März W, Meinitzer A, Drechsler C, Pilz S, Krane V, Kleber ME et al. Homoarginine, cardiovascular risk, and mortality. Circulation. 2010;122(10):967–975. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.908988Schwedhelm E, Song RJ, Vasan RS, van den Heuvel ER, Hannemann J, Xanthakis V et al. Association of lower plasma homoarginine concentrations with greater risk of all-cause mortality in the community: the Framingham offspring study. J Clin Med. 2020;9(6):2016. doi:10.3390/jcm9062016Schwedhelm E, Song RJ, Vasan RS, van den Heuvel ER, Hannemann J, Xanthakis V et al. Association of lower plasma homoarginine concentrations with greater risk of all-cause mortality in the community: the Framingham offspring study. J Clin Med. 2020;9(6):2016. doi:10.3390/jcm9062016Drechsler C, Kollerits B, Meinitzer A, März W, Ritz E, König P et al. Homoarginine and progression of chronic kidney disease: results from the mild to moderate kidney disease study. PLoS One. 2013;8(5):e63560. doi:10.1371/journal.pone.0063560Drechsler C, Kollerits B, Meinitzer A, März W, Ritz E, König P et al. Homoarginine and progression of chronic kidney disease: results from the mild to moderate kidney disease study. PLoS One. 2013;8(5):e63560. doi:10.1371/journal.pone.0063560Ravani P, Maas R, Malberti F, Pecchini P, Mieth M, Quinn R et al. Homoarginine and mortality in pre-dialysis chronic kidney disease (CKD) patients. PLoS One. 2013;8(9):e72694. doi:10.1371/journal.pone.0072694Ravani P, Maas R, Malberti F, Pecchini P, Mieth M, Quinn R et al. Homoarginine and mortality in pre-dialysis chronic kidney disease (CKD) patients. PLoS One. 2013;8(9):e72694. doi:10.1371/journal.pone.0072694März W, Meinitzer A, Drechsler C, Pilz S, Krane V, Wanner C. Homoarginine as a biomarker for the risk of mortality. Patent US 9,506,909 B 2; 2016.März W, Meinitzer A, Drechsler C, Pilz S, Krane V, Wanner C. Homoarginine as a biomarker for the risk of mortality. Patent US 9,506,909 B 2; 2016.Raedle-Hurst T, Mueller M, Meinitzer A, März W, Dschietzig T. Homoarginine — a prognostic indicator in adolescents and adults with complex congenital heart disease? PLoS One. 2017;12(9): e0184333. doi:10.1371/journal.pone.0184333Raedle-Hurst T, Mueller M, Meinitzer A, März W, Dschietzig T. Homoarginine — a prognostic indicator in adolescents and adults with complex congenital heart disease? PLoS One. 2017;12(9): e0184333. doi:10.1371/journal.pone.0184333Pilz S, Meinitzer A, Tomaschitz A, Drechsler C, Ritz E, Krane V et al. Low homoarginine concentration is a novel risk factor for heart disease. Heart. 2011;97(15):1222–1227. doi:10.1136/hrt.2010.220731Pilz S, Meinitzer A, Tomaschitz A, Drechsler C, Ritz E, Krane V et al. Low homoarginine concentration is a novel risk factor for heart disease. Heart. 2011;97(15):1222–1227. doi:10.1136/hrt.2010.220731Atzler D, Appelbaum S, Cordts K, Ojeda FM, Wild PS, Münzel T et al. Reference intervals of plasma homoarginine from the German Gutenberg Health Study. Clin Chem Lab Med. 2016;54(7):1231–1237. doi:10.1515/cclm-2015-0785Atzler D, Appelbaum S, Cordts K, Ojeda FM, Wild PS, Münzel T et al. Reference intervals of plasma homoarginine from the German Gutenberg Health Study. Clin Chem Lab Med. 2016;54(7):1231–1237. doi:10.1515/cclm-2015-0785Choe CU, Atzler D, Wild PS, Carter AM, Boger RH, Ojeda F et al. Homoarginine levels are regulated by L-arginine: glycine amidinotransferase and affect stroke outcome: results from human and murine studies. Circulation. 2013;128(13):1451–1461. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000580Choe CU, Atzler D, Wild PS, Carter AM, Boger RH, Ojeda F et al. Homoarginine levels are regulated by L-arginine: glycine amidinotransferase and affect stroke outcome: results from human and murine studies. Circulation. 2013;128(13):1451–1461. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000580Jensen M, Müller C, Choe CU, Schwedhelm E, Zeller T. Analysis of L-arginine: glycine amidinotransferase-, creatine- and homoarginine-dependent gene regulation in the murine heart. Sci Rep. 2020;10(1):4821. doi:10.1038/s41598–020–61638–3Jensen M, Müller C, Choe CU, Schwedhelm E, Zeller T. Analysis of L-arginine: glycine amidinotransferase-, creatine- and homoarginine-dependent gene regulation in the murine heart. Sci Rep. 2020;10(1):4821. doi:10.1038/s41598–020–61638–3Tanaka M, Itoh H. Hypertension as a metabolic disorder and the novel role of the gut. Curr Hypertens Rep. 2019;21(8):63. doi:10.1007/s11906-019-0964-5Tanaka M, Itoh H. Hypertension as a metabolic disorder and the novel role of the gut. Curr Hypertens Rep. 2019;21(8):63. doi:10.1007/s11906-019-0964-5Постнов Ю. В., Орлов С. Н., Будников Е. Ю., Дорощук А. Д., Постнов А. Ю. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления. Кардиология. 2008;48(8):49–59Postnov YuV, Orlov SN, Budnikov EY, Domschuk AD, Postnov AYu. Mitochondrial energy conversion disturbance with decrease in atp production as a source of systemic arterial hypertension. Kardiologiia. 2008;48(8):49–59. In Russian.Ribes A, Pajares S, Arias Á, García-Villoria J. Creatine as biomarker. In: Preedy V, Patel V (eds). General methods in biomarker research and their applications. Springer, Dordrecht; 2014. P. 1–23. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7740-8_39-1Ribes A, Pajares S, Arias Á, García-Villoria J. Creatine as biomarker. In: Preedy V, Patel V (eds). General methods in biomarker research and their applications. Springer, Dordrecht; 2014. P. 1–23. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7740-8_39-1Буйкин С. В., Голубенко М. В., Пузырев В. П. Участие «митохондриальных генов» в формировании гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертонии. Молекулярная биология. 2010;44(1):28–32.Buikin SV, Golubenko MV, Puzyrev VP. Genes for mitochondria in arterial hypertension and left ventricular hypertrophy. Molekulyarnaya Biologiya = Molecular Biology. 2010;44(1):28–32. In Russian.Ерина А. М., Ротарь О. П., Орлов А. В., Солнцев В. Н., Шальнова С. А., Деев А. Д. и др. Предгипертензия и кардиометаболические факторы риска (по материалам исследования ЭССЕ-РФ). Артериальная гипертензия. 2017;23(3):243– 252. doi:10.18705/1607-419X-2017-23-3-243-252Erina AM, Rotar OP, Orlov AV, Solntsev VN, Shalnova SA, Deev AD et al. Prehypertension and cardiometabolic risk factors (data of the ESSE-RF study). Arterial’naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2017;23(3):243–252. doi:10.18705/1607–419X-2017-23-3-243-252. In Russian.Жлоба А. А. Лабораторная диагностика при гипергомоцистеинемии. Клинико-лабораторный консилиум. 2009; 26(1):49–60.Zhloba AA. Laboratory diagnosis of hyperhomocysteinemia. Kliniko-Laboratornyy Konsilium = Clinical and Laboratory Consilium. 2009;26(1):49–60. In Russian.Zhloba AA, Subbotina TF. Homocysteinylation score of high molecular weight plasma proteins. Amino Acids. 2014;46(4):893–9. doi:10.1007/s00726-013-1652-4.Zhloba AA, Subbotina TF. Homocysteinylation score of high molecular weight plasma proteins. Amino Acids. 2014;46(4):893–9. doi:10.1007/s00726-013-1652-4.Жлоба А. А., Субботина Т. Ф., Шипаева К. А. Способ определения содержания гомоаргинина в плазме крови и других биологических жидкостях человека. Патент РФ. № 2609873; 2017.Zhloba AA, Subbotina TF, Shipaeva KA. The way for determining the content of homoarginine in blood plasma and other biological fluids of human. Patent RF N2609873; 2017. In Russian.Кореновский Ю. В., Кудинов А. В., Сузопов Е. В., Поповцева А. В. Cравнение компьютерных программ для проведения описательной статистики и ROC-анализа. Медицина в Кузбассе. 2016;15(3):40–44.Korenovsky YuV, Kudinov AV, Suzopov EV, Popovtseva AV. Comparison of computer programs for descriptive statistics and ROC-analysis. Meditsina v Kuzbasse = Medicine in Kuzbass. 2016;15(3):40–44. In Russian.Niekamp C, Atzler D, Ojeda FM, Sinning CR, Lackner KJ, Böger RH et al. Cross-sectional associations between homoarginine, intermediate phenotypes, and atrial fibrillation in the community — The Gutenberg Health Study. Biomolecules. 2018;8(3):86. doi:10.3390/biom8030086Niekamp C, Atzler D, Ojeda FM, Sinning CR, Lackner KJ, Böger RH et al. Cross-sectional associations between homoarginine, intermediate phenotypes, and atrial fibrillation in the community — The Gutenberg Health Study. Biomolecules. 2018;8(3):86. doi:10.3390/biom8030086Van Pilsum JF, Stephens GC, Taylor D. Distribution of creatine, guanidinoacetate and enzymes for their biosynthesis in the animal kingdom. Implications for phylogeny. Biochem J. 1972;126(2):325–345.Van Pilsum JF, Stephens GC, Taylor D. Distribution of creatine, guanidinoacetate and enzymes for their biosynthesis in the animal kingdom. Implications for phylogeny. Biochem J. 1972;126(2):325–345.Cullen ME, Yuen AH, Felkin LE, Smolenski RT, Hall JL, Grindle S et al. Myocardial expression of the arginine: glycine: amidinotransferase gene is elevated in heart failure and normalized after recovery: potential implications for local creatine synthesis. Сirculation. 2006;114(1Suppl):16–20. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000448Cullen ME, Yuen AH, Felkin LE, Smolenski RT, Hall JL, Grindle S et al. Myocardial expression of the arginine: glycine: amidinotransferase gene is elevated in heart failure and normalized after recovery: potential implications for local creatine synthesis. Сirculation. 2006;114(1Suppl):16–20. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000448Tommasi S, Elliot DJ, Da Boit M, Gray SR, Lewis BC, Mangoni AA. Homoarginine and inhibition of human arginase activity: kinetic characterization and biological relevance. Sci Rep. 2018;8(1):3697. http://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-22099-xTommasi S, Elliot DJ, Da Boit M, Gray SR, Lewis BC, Mangoni AA. Homoarginine and inhibition of human arginase activity: kinetic characterization and biological relevance. Sci Rep. 2018;8(1):3697. http://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-22099-xЖлоба А. А., Субботина Т. Ф. Оценка гомоаргинина и фолиевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией. Клиническая лабораторная диагностика. 2020;65(8):474–81. doi:10.18821/0869-2084-2020-65-8-474-481.Zhloba AA, Subbotina TF. The evaluation of homoarginine and folic acid in patients with arterial hypertension. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2020;65(8): 474–81. In Russian.Marina N, Christie IN, Korsak A, Doronin M, Brazhe A, Hosford PS et al. Astrocytes monitor cerebral perfusion and control systemic circulation to maintain brain blood flow. Nat Commun. 2020;11(1):131. doi:10.1038/s41467-019-13956-yMarina N, Christie IN, Korsak A, Doronin M, Brazhe A, Hosford PS et al. Astrocytes monitor cerebral perfusion and control systemic circulation to maintain brain blood flow. Nat Commun. 2020;11(1):131. doi:10.1038/s41467-019-13956-yPuddu P, Puddu GM, Cravero E, De Pascalis S, Muscari A. The putative role of mitochondrial dysfunction in hypertension. Clin Exp Hypertens. 2007;29(7):427–434. doi:10.1080/10641960701613852Puddu P, Puddu GM, Cravero E, De Pascalis S, Muscari A. The putative role of mitochondrial dysfunction in hypertension. Clin Exp Hypertens. 2007;29(7):427–434. doi:10.1080/10641960701613852Гаврилюк Н. Д., Субботина Т. Ф., Дружкова Т. А., Иртюга О. Б., Жлоба А. А., Алексеевская Е. С. И др. Клиническое значение исследования гомоаргинина у пациентов с аневризмой восходящего отдела аорты и аортальным стенозом. Артериальная гипертензия. 2017;23(5):403–11. doi:10.18705/1607-419X-2017-23-5-403-411.Gavriliuk ND, Subbotina TF, Druzhkova TA, Irtyuga OB, Zhloba AA, Alekseevskaya ES et al. Clinical significance of homoarginine level in patients with ascending aortic aneurysm and aortic stenosis. Arterial’naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2017;23(5):403–411. doi:10.18705/1607-419X-2017-23-5-403-411. In Russian.Жлоба А. А., Субботина Т. Ф., Молчан Н. С., Полушин Ю. С. Уровень гомоаргинина и баланс метионин-гомоцистеин у пациентов с ишемической болезнью сердца. Клиническая лабораторная диагностика. 2019;64(9):516–24. doi:10.18821/0869-2084-2019-64-9-516-524.Zhloba AA, Subbotina TF, Molchan NS, Polushin Yu S. Homoarginine level and methionine-homocysteine balance in patients with ischemic heart disease. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2019;64(9):516–24. In Russian.Жлоба А. А., Субботина Т. Ф., Молчан Н. С. Значение определения уровня гомоаргинина (гАрг) у пациентов с ишемической болезнью сердца при операциях реваскуляризации миокарда. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(5):281–6. doi:10.18821/0869-2084-2018-63-5-281-286.Zhloba AA, Subbotina TF, Molchan NS. The value of detection of homoarginin level in patients with ischemic heart disease under operations of myocardium revascularization. Klinicheskaya Laboratornaya Diagnostika = Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2018;63(5):281–6. In Russian.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.