arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2015-21-2-155-163arthyper-208Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯORIGINAL ARTICLEРоль АМРА-рецепторов в механизмах нейропротективного эффекта ишемического посткондиционирования головного мозгаThe role of AMPA-receptors
in mechanisms of neuroprotective effect of cerebral ischemic postconditioningЩербакН. С.ShcherbakN. S.

кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Института сердечно-сосудистых заболеваний ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории нанотехнологий Института экспериментальной медицины ФГБУ «СЗФМИЦ» Минздрава России; 

MD, PhD, Senior Researcher, Institute of Cardiovascular Diseases, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Leading Researcher, Laboratory of Nanotechnology, Institute of Experimental Medicine, Federal North-West Medical Research Centre; 

ShcherbakNS@yandex.ruГалагудзаМ. М.GalagudzaM. M.

доктор медицинских наук, руководитель Института экспериментальной медицины ФГБУ «СЗФМИЦ» Минздрава России, профессор кафедры патофизиологии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России; 

MD, PhD, Head, Institute of Experimental Medicine, Federal North-West Medical Research Centre, Professor, Department of Pathophysiology First Pavlov State Medical University of St. Petersburg;

ЮкинаГ. Ю.YukinaG. Yu.

кандидат биологических наук, заведующая лабораторией патоморфологии Научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России; 

PhD, Head, Laboratory of Pathomorphology Research Center, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg; 

БаранцевичЕ. Р.BarantsevichE. R.

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой неврологии и мануальной медицины ФПО ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России, заведующий научно-исследовательским отделом ангионеврологии ФГБУ «СЗФМИЦ» Минздрава России;

MD, PhD, Professor, Head, Department of Neurology and Manual Medicine FPO, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg, Head, Research Department of Angioneurology, Federal North-West Medical Research Centre;

ТомсонВ. В.ThomsonV. V.

доктор медицинских наук, профессор, директор научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России;

MD, PhD, Professor, Director of Research Center, Federal North-West Medical Research Centre; 

ШляхтоЕ. В.ShlyakhtoE. V.

доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, генеральный директор ФГБУ «СЗФМИЦ» Минздрава России, заведующий кафедрой факультетской терапии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова Минздрава России

MD, PhD, Professor, Academician of RAS, General Director, Federal North-West Medical Research Centre, Head, Department of Internal Diseases #1, First Pavlov State Medical University of St. Petersburg

Государственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Первый СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия Федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, РоссияРоссияFirst Pavlov State Medical University of St. Petersburg, St Petersburg, Russia North-West Federal Medical Research Centre, St Petersburg, RussiaRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Первый СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, РоссияРоссияFirst Pavlov State Medical University of St. Petersburg, St Petersburg, RussiaRussian FederationГосударственное бюджетное учреждение высшего профессионального образования «Первый СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия Федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, РоссияРоссияFirst Pavlov State Medical University of St. Petersburg, St Petersburg, Russia North-West Federal Medical Research Centre, St Petersburg, RussiaRussian Federation201516072015212155163Copyright © Щербак Н.С., Галагудза М.М., Юкина Г.Ю., Баранцевич Е.Р., Томсон В.В., Шляхто Е.В., 20152015Щербак Н.С., Галагудза М.М., Юкина Г.Ю., Баранцевич Е.Р., Томсон В.В., Шляхто Е.В.Shcherbak N.S., Galagudza M.M., Yukina G.Y., Barantsevich E.R., Thomson V.V., Shlyakhto E.V.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/208

Цель исследования — изучить роль AMPA-рецепторов в реализации нейропротективного эффекта ишемического посткондиционирования (ИПостК) при обратимой глобальной ишемии переднего мозга у монгольских песчанок. Материалы и методы. Обратимую глобальную ишемию головного мозга моделировали двухсторонней окклюзией общих сонных артерий у монгольских песчанок в течение 7 минут. ИПостК было индуцировано тремя 15-секундными эпизодами реперфузии/реокклюзии. Антагонист АМPA-рецепторов NBQX вводили однократно внутрибрюшинно на второй минуте ишемии в дозе 30 мг/кг. В раннем и отдаленном реперфузионном периоде оценивали количество жизнеспособных нейронов в СА1, СА2, СА3 и СА4 полях гиппокампа. Результаты. Обратимая 7-минутная ишемия спустя 48 часов реперфузии приводила к значимому уменьшению числа жизнеспособных нейронов в полях СА1 и СА3 гиппокампа, в отдаленном реперфузионном периоде (7 суток) значимое уменьшение числа жизнеспособных нейронов отмечалось в полях СА1, СА3 и СА4. Применение ИПостК приводило к увеличению числа жизнеспособных нейронов в полях СА1 и СА3 гиппокампа в раннем реперфузионном периоде и в полях СА1, СА3 и СА4 — в позднем. Совместное применение ИПостК и антагониста АМРАрецепторов NBQX сопровождалось ослаблением нейропротективного эффекта первого до уровня, сопоставимого по выраженности с эффектом отдельного применения антагониста АМРА-рецепторов NBQX для нейронов СА1 и СА3 полей гиппокампа. Выводы. В механизмы реализации нейропротективного эффекта ИПостК наряду с другими процессами вовлечена активация АМРА-рецепторов. 

Objective. The purpose of the study is to explore the role of AMPA receptors in the neuroprotective effect of ischemic postconditioning (IРost) in the model of reversible global forebrain ischemia in Mongolian gerbils. Design and methods. Reversible global cerebral ischemia was induced by bilateral occlusion of common carotid arteries in Mongolian gerbils for 7 minutes. IРost was induced by three 15-s episodes of reperfusion/reocclusion. Antagonist of AMPA receptors NBQX was administered intraperitoneally at 2nd minute of ischemia at a dose of 30 mg/kg. In the early and delayed reperfusion period, the number of viable neurons in the CA1, CA2, CA, and CA4 fields of the hippocampus was estimated. Results. Reversible 7 minutes ischemia followed by 48 hours of reperfusion resulted in a significant reduction in the number of viable neurons in the fields CA1 and СА3 of the hippocampus, while in the late reperfusion period a significant reduction in the number of viable neurons was observed in fields CA1, СА3 and CA4. Application of IРost has led to an increase in the number of viable neurons in fields CA1 and CA3 in the early reperfusion period and in fields CA1, CA3 and CA4 — in delayed period. AMPA receptor antagonist NBQX attenuated neuroprotective effect of IPost to a level comparable with the effect of a separate application of NBQX for neurons in the CA1 and CA3 fields of the hippocampus. Conclusions. Along with other mechanisms, the activation of AMPA receptors might be implicated in the mechanisms of cerebral IPost. 

ишемия-реперфузияишемическое посткондиционированиеАМРА-рецепторыNBQXголовной мозггиппокамппесчанки монгольскиеischemia-reperfusionischemic postconditioningAMPA receptorsNBQXbrainhippocampusMongolian gerbilReferencesШляхто Е. В., Баранцевич Е. Р., Щербак Н. С., Галагудза М. М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 1. Вестник РАМН. 2012;(6):42–50. [Shlyakhto EV, Barantsevich ER, Shcherbak NS, Galagudza MM. Molecular mechanisms of development of cerebral tolerance to ischemia. Part 1. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2012; (6):42–50. In Russian].Шляхто Е. В., Баранцевич Е. Р., Щербак Н. С., Галагудза М. М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 1. Вестник РАМН. 2012;(6):42–50. [Shlyakhto EV, Barantsevich ER, Shcherbak NS, Galagudza MM. Molecular mechanisms of development of cerebral tolerance to ischemia. Part 1. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2012; (6):42–50. In Russian].Zhao H. Ischemic postconditioning as a novel avenue to protect against brain injury after stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(5):873–85.Zhao H. Ischemic postconditioning as a novel avenue to protect against brain injury after stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(5):873–85.Harukuni I, Bhardwaj A. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia. Neurol Clin. 2006;24(1):1–21.Harukuni I, Bhardwaj A. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia. Neurol Clin. 2006;24(1):1–21.Sheardown MJ, Suzak PD, Nordholm L. AMPA but not NMDA, receptor antagonism is neuroprotective in gerbil ischemia, even when delayed 24 h. Eur J Pharmacol. 1993; 236(3):347–53.Sheardown MJ, Suzak PD, Nordholm L. AMPA but not NMDA, receptor antagonism is neuroprotective in gerbil ischemia, even when delayed 24 h. Eur J Pharmacol. 1993; 236(3):347–53.Kawasaki-Yatsugi S, Yatsugi S, Koshiya K, ShimizuSasamata M. Neuroprotective effect of YM90K, an AMPA-receptor antagonist, against delayed neuronal death induced by transient global cerebral ischemia in gerbils and rats. Jpn J Pharmacol. 1997;74(3):253–260.Kawasaki-Yatsugi S, Yatsugi S, Koshiya K, ShimizuSasamata M. Neuroprotective effect of YM90K, an AMPA-receptor antagonist, against delayed neuronal death induced by transient global cerebral ischemia in gerbils and rats. Jpn J Pharmacol. 1997;74(3):253–260.Gorter JA, Petrozzino JJ, Aronica EM, Rosenbaum DM, Opitz T, Bennett MV et al. Global ischemia induces downregulation of GluR2 mRNA and increases AMPA receptor-mediated Ca2+ influx in hippocampal CA1 neurons of gerbil. J Neurosci. 1997; 17(16):6179–88.Gorter JA, Petrozzino JJ, Aronica EM, Rosenbaum DM, Opitz T, Bennett MV et al. Global ischemia induces downregulation of GluR2 mRNA and increases AMPA receptor-mediated Ca2+ influx in hippocampal CA1 neurons of gerbil. J Neurosci. 1997; 17(16):6179–88.Loskota WJ, Lomax P, Verity MA. A stereotaxic atlas of the mongolian gerbil brain. Ann Arbor Science Publishers. Ann Arbor, Mich. USA. 1974.Loskota WJ, Lomax P, Verity MA. A stereotaxic atlas of the mongolian gerbil brain. Ann Arbor Science Publishers. Ann Arbor, Mich. USA. 1974.Kirino T, Tamura A, Sano K. A reversible type of neuronal injury following ischemia in the gerbil hippocampus. Stroke. 1986;17(3):455–459.Kirino T, Tamura A, Sano K. A reversible type of neuronal injury following ischemia in the gerbil hippocampus. Stroke. 1986;17(3):455–459.Stummer W, Weber K, Tranmer B, Baethmann A, Kempski O. Reduced mortality and brain damage after locomotor activity in gerbil forebrain ischemia. Stroke. 1994;25(9):1862– 1869.Stummer W, Weber K, Tranmer B, Baethmann A, Kempski O. Reduced mortality and brain damage after locomotor activity in gerbil forebrain ischemia. Stroke. 1994;25(9):1862– 1869.Radenovic L, Selakovic V, Janac B, Andjus PR. Neuroprotective efficiency of NMDA receptor blockade in the striatum and CA3 hippocampus after various durations of cerebral ischemia in gerbils. Acta Physiol Hung. 2011; 98 (1):32–44.Radenovic L, Selakovic V, Janac B, Andjus PR. Neuroprotective efficiency of NMDA receptor blockade in the striatum and CA3 hippocampus after various durations of cerebral ischemia in gerbils. Acta Physiol Hung. 2011; 98 (1):32–44.Buchan AM, Li H, Cho S, Pulsinelli WA. Blockade of the AMPA receptor prevents CA I hippocampal injury following severe but transient forebrain i schemia in adult rats. Neurosci Lett. 1991;132(2):255–258.Buchan AM, Li H, Cho S, Pulsinelli WA. Blockade of the AMPA receptor prevents CA I hippocampal injury following severe but transient forebrain i schemia in adult rats. Neurosci Lett. 1991;132(2):255–258.Chittajallu R, Braighwaite SP, Clarke VR, Henley JM. Kainate receptors: units, synaptic localization and function. Trends Pharmacol Sci. 1999;20 (1):26–35.Chittajallu R, Braighwaite SP, Clarke VR, Henley JM. Kainate receptors: units, synaptic localization and function. Trends Pharmacol Sci. 1999;20 (1):26–35.Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci. 1994;17:31–108.Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci. 1994;17:31–108.Wenthold RJ, Petralia RS, Blahos J, Niedzielski AS. Evidence for multiple AMPA receptor complexes in hippocampal CA1/CA2 neurons. J Neurosci. 1996;16 (6):1982–1989.Wenthold RJ, Petralia RS, Blahos J, Niedzielski AS. Evidence for multiple AMPA receptor complexes in hippocampal CA1/CA2 neurons. J Neurosci. 1996;16 (6):1982–1989.Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies. Neurochem Int. 2007;50 (7–8):941–953.Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies. Neurochem Int. 2007;50 (7–8):941–953.Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. Ca2+ permeability of KA-AMPA-gated glutamate receptor channels depends on subunit composition. Science. 1991;252(5007):851–853.Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. Ca2+ permeability of KA-AMPA-gated glutamate receptor channels depends on subunit composition. Science. 1991;252(5007):851–853.Burnashev N. Calcium permeability of glutamate-gated channels in the central nervous system. Curr Opin Neurobiol. 1996;6(3):311–317.Burnashev N. Calcium permeability of glutamate-gated channels in the central nervous system. Curr Opin Neurobiol. 1996;6(3):311–317.Geiger JR, Melcher T, Koh DS, Sakmann B, Seeburg PH, Jonas P et al. Relative abundance of subunit mRNAs determines gating and Ca2+ permeability of AMPA receptors in principal neurons and interneurons in rat CNS. Neuron. 1995;15(1):193– 204.Geiger JR, Melcher T, Koh DS, Sakmann B, Seeburg PH, Jonas P et al. Relative abundance of subunit mRNAs determines gating and Ca2+ permeability of AMPA receptors in principal neurons and interneurons in rat CNS. Neuron. 1995;15(1):193– 204.Peng PL, Zhong X, TuW, Soundarapandian MM, Molner P, Zhu D et al. ADAR2-dependent RNA editing of AMPA receptor subunit GluR2 determines vulnerability of neurons in forebrain ischemia. Neuron. 2006;49 (5):719–733.Peng PL, Zhong X, TuW, Soundarapandian MM, Molner P, Zhu D et al. ADAR2-dependent RNA editing of AMPA receptor subunit GluR2 determines vulnerability of neurons in forebrain ischemia. Neuron. 2006;49 (5):719–733.Щербак Н. С., Галагудза М. М., Кузьменков А. Н., Овчинников Д. А., Юкина Г. Ю., Баранцевич Е. Р. Морфофункциональные изменения зоны СА1 гиппокампа у монгольских песчанок при применении ишемического посткондиционирования. Морфология. 2012;142(5):12–16. [Shcherbak NS, Galagudza MM, Kuz’menkov AN, Ovchinnikov DA, Yukina GYu, Barantsevich ER. Morpho-functional changes of hippocampal CA1 area in Mongolian gerbils after ischemic postconditioning. Morfologiia. 2012;142(5):12–16. In Russian]Щербак Н. С., Галагудза М. М., Кузьменков А. Н., Овчинников Д. А., Юкина Г. Ю., Баранцевич Е. Р. Морфофункциональные изменения зоны СА1 гиппокампа у монгольских песчанок при применении ишемического посткондиционирования. Морфология. 2012;142(5):12–16. [Shcherbak NS, Galagudza MM, Kuz’menkov AN, Ovchinnikov DA, Yukina GYu, Barantsevich ER. Morpho-functional changes of hippocampal CA1 area in Mongolian gerbils after ischemic postconditioning. Morfologiia. 2012;142(5):12–16. In Russian]Andine P, Jacobson I, Hagberg H. Enhanced calcium up take by CA1 pyramidal cell dendrites in the postischemic phase despite subnormal evoked field potentials: Excitatory amino acid receptor dependency and relationship to neuronal damage. J Cereb Blood Flow Metab. 1992;12(5):773–783.Andine P, Jacobson I, Hagberg H. Enhanced calcium up take by CA1 pyramidal cell dendrites in the postischemic phase despite subnormal evoked field potentials: Excitatory amino acid receptor dependency and relationship to neuronal damage. J Cereb Blood Flow Metab. 1992;12(5):773–783.Aoyagi A, Saito H, Abe K, Nishiyama N. Early impairment and late recovery of synaptic transmission in the rat dentate gyrus following transient forebrain ischemia in vivo. Brain Res. 1998;799:130–137.Aoyagi A, Saito H, Abe K, Nishiyama N. Early impairment and late recovery of synaptic transmission in the rat dentate gyrus following transient forebrain ischemia in vivo. Brain Res. 1998;799:130–137.BernabeuR,SharpFR. NMDAandAMPA/kainateglutamate receptors modulate dentate neurogenesis and CA3 synapsin-I in normal and ischemic hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20(12):1669–1680.BernabeuR,SharpFR. NMDAandAMPA/kainateglutamate receptors modulate dentate neurogenesis and CA3 synapsin-I in normal and ischemic hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20(12):1669–1680.Dirnagl U, Becker K, Meisel A. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use. Lancet Neurol. 2009;8:398–412.Dirnagl U, Becker K, Meisel A. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use. Lancet Neurol. 2009;8:398–412.Bond A, Lodge D, Hicks CA, Ward MA, O’Neill MJ. NMDA receptor antagonism, but not AMPA receptor antagonism attenuates induced ischaemic tolerance in the gerbil hippocampus. Eur J Pharmacol. 1999;380(2–3):91–99.Bond A, Lodge D, Hicks CA, Ward MA, O’Neill MJ. NMDA receptor antagonism, but not AMPA receptor antagonism attenuates induced ischaemic tolerance in the gerbil hippocampus. Eur J Pharmacol. 1999;380(2–3):91–99.Ding ZM, Wu B, Zhang WQ, Lu XJ, Lin YC, Genc YJ et al. Neuroprotective effects of ischemic preconditioning and postconditioning on global brain ischemia in rats through the same effect on inhibition of apoptosis. Int J Mol Sci. 2012;13 (5):6089–6101.Ding ZM, Wu B, Zhang WQ, Lu XJ, Lin YC, Genc YJ et al. Neuroprotective effects of ischemic preconditioning and postconditioning on global brain ischemia in rats through the same effect on inhibition of apoptosis. Int J Mol Sci. 2012;13 (5):6089–6101.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.