arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2023-29-3-299-305arthyper-2301Research ArticleСтатьиArticlesСвязь полиморфизмов генов фолатного цикла с развитием хронической сердечной недостаточности у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типаRelationship between folate cycle genes polymorphisms and development of chronic heart failure in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0001-9546-7049СвеклинаТ. С.SveklinaT. S.

Свеклина Татьяна Сергеевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней

Суворовский пр., д. 63а, Санкт-Петербург, 191124

Tatiana S. Sveklina, MD, PhD, Associate Professor, Internal Diseases Propadeutics Department

63a Suvorovsky av., St Petersburg, 1

sveklina@rambler.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2441-9394КолюбаеваС. Н.KolyubaevaS. N.

Колюбаева Светлана Николаевна - доктор биологических наук, старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории

Суворовский пр., д. 63а, Санкт-Петербург, 191124

Svetlana N. Kolyubaeva, Doctor of Biological Sciences, Senior Fellow

63a Suvorovsky av., St Petersburg, 1

ksnwma@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-9075-8274ШустовС. Б.ShustovS. B.

Шустов Сергей Борисович - доктор медицинских наук, профессор 1-й кафедры терапии (усовершенствования врачей)

Суворовский пр., д. 63а, Санкт-Петербург, 191124

Sergey B. Shustov, MD, PhD, DSc, Professor, the 1st Department of Therapy (advanced medical training)

63a Suvorovsky av., St Petersburg, 1

sbs5555@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0003-2888-9625КучминА. Н.KuchminA. N.

Кучмин Алексей Николаевич - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней

Суворовский пр., д. 63а, Санкт-Петербург, 191124

Alexey N. Kuchmin, MD, PhD, DSc, Head and Professor, Department of Propedeutics of Internal Diseases

63a Suvorovsky av., St Petersburg, 1

kuchmin.63@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7488-1240КозловВ. А.KozlovV. A.

Козлов Вадим Авенирович - кандидат медицинских наук, доктор биологических наук, профессор кафедры медицинской биологии с курсом микробиологии и вирусологии

Чебоксары

Vadim A. Kozlov, Doctor of Biological Sciences, Candidate of Medical Sciences, Professor, Department of Medical Biology with Course of Microbiology and Virology

Cheboksary

pooh12@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8347-2286ЯрославцевМ. Ю.YaroslavtsevM. Y.

Ярославцев Михаил Юрьевич - кандидат медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней

Суворовский пр., д. 63а, Санкт-Петербург, 191124

Mikhail Y. Yaroslavtsev, MD, PhD, Professor Department of Propedeutics of Internal Diseases

63a Suvorovsky av., St Petersburg, 1

yaro73@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-8347-2286КоняевВ. В.KonyaevV. V.

Коняев Владислав Вячеславович - студент 5-го курса

Суворовский пр., д. 63а, Санкт-Петербург, 191124

Vladislav V. Konyaev, the 5th Year Student

63a Suvorovsky av., St Petersburg, 1

konyaevvladislav@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-1956-2110ОктысюкП. Д.OktysyukP. D.

Октысюк Полина Дмитриевна - студент 5-го курса

Суворовский пр., д. 63а, Санкт-Петербург, 191124

Polina D. Oktysyuk, the 5th Year Student

63a Suvorovsky av., St Petersburg, 1

polinaok99@gmail.comФедеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С. М. Кирова» Министерства обороны Российской ФедерацииРоссияMilitary Medical Academy named after S. M. KirovRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Чувашский государственный университет имени И. Н. Ульянова»РоссияChuvash State UniversityRussian Federation202306022023293299305Copyright © Свеклина Т.С., Колюбаева С.Н., Шустов С.Б., Кучмин А.Н., Козлов В.А., Ярославцев М.Ю., Коняев В.В., Октысюк П.Д., 20232023Свеклина Т.С., Колюбаева С.Н., Шустов С.Б., Кучмин А.Н., Козлов В.А., Ярославцев М.Ю., Коняев В.В., Октысюк П.Д.Sveklina T.S., Kolyubaeva S.N., Shustov S.B., Kuchmin A.N., Kozlov V.A., Yaroslavtsev M.Y., Konyaev V.V., Oktysyuk P.D.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/2301

Генетические маркеры нарушений работы фолатного цикла у больных артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса (ХСН-сФВ) являются недостаточно исследованной проблемой.Цель исследования - выявить генетические полиморфизмы в фолатном цикле у больных АГ, СД2 и ХСН-сФВ.Материалы и методы. Исследовали частоты полиморфизмов генов MTHFR: 677 C > T (rs1801133), MTHFR: 1298 A > C (rs1801131), MTR: 2756 A > G (rs1805087), MTRR: 66 A > G (rs1801394) у пациентов с ХСН-сФВ и СД2 (52 человека), хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (ХСН-нФВ) и СД2 (n = 49) и у относительно здоровых лиц (без СД2 и ХСН) — контрольная группа (n = 66), средний возраст 69,9 ± 10,1 года.Результаты. По сравнению с контролем в группе ХСН-сФВ обнаружены более высокие частоты rs1801133–61,54 % против 28,57 % (отношение шансов (ОШ) — 4,0, доверительный интервал (ДИ) — 1,788–8,948, p < 0,002); rs1805087–75,0 % против 25,0 % (ОШ — 9,0, ДИ — 3,573–22,673, p < 0,001), rs1801394–90,38 % против 69,39 % (ОШ — 4,2, ДИ — 1,375–12,510, p < 0,017), также в группе с ХСН-сФВ по сравнению с группой ХСН-нФВ — rs1805087–75,0 % против 36,96 % (ОШ — 5,2, ДИ — 2,110–12,414, p < 0,001), rs1801394–90,38 % против 68,75 % (ОШ — 4,3, ДИ — 1,414–12,909, p < 0,011). Частоты исследуемых полиморфизмов в группе ХСН-нФВ были в целом сопоставимы с их частотами в контрольной группе.Выводы. У больных с АГ, СД2 и ХСН-сФВ обнаружена более высокая частота полиморфизмов rs1801133, rs1805087 и rs1801394, чем у больных с ХСН-нФВ и больных без сердечной недостаточности. Отмечена высокая частота полиморфизма rs1801394 у больных АГ и СД2 вне зависимости от фракции выброса.

Limited studies have been performed on the association of distorted folates metabolism genetic markers with progression of clinically manifesting chronic heart failure with preserved ejection fraction (CHF-pEF) in patients with arterial hypertension (HTN) and type 2 diabetes mellitus (DM2).Objective. To identify folate cycle genes polymorphisms in patients with HTN, DM2 and CHF-pEF.Design and methods. We have identified the occurrence frequency of several MTHFR genes polymorphisms: 677 C > T (rs1801133), MTHFR: 1298 A > C (rs1801131), MTR: 2756 A > G (rs1805087), MTRR: 66 A > G (rs1801394) in patients with CHF-pEF and DM2 (n = 52), chronic heart failure with reduced ejection fraction (CHF-rEF) and DM2 (n = 49) and control patients without CHF or DM2 (n = 66). Mean aged was 69,9 ± 10,1 years old.Results. In comparison to the controls, the CHF-pEF group showed higher frequencies of rs1801133: CHF-pEF group — 61,54 % vs. 28,57 % (odds ratio (OR) — 4,0, confidence interval (CI) — 1,788–8,948, p < 0,002); rs1805087–75,0 % vs. 25,0 % (OR — 9,0, CI — 3,573–22,673, p < 0,001), rs1801394–90,38 % vs. 69,39 % (OR — 4,2, CI — 1,375–12,510, p < 0,017). Compared to the CHF-rFV group, the following frequencies were found: CHF-rFV — rs1805087–75,0 % against 36,96 % (OR — 5,2, CI — 2,110–12,414, p < 0,001), rs1801394–90,38 % vs. 68,75 % (OR — 4,3, CI — 1,414–12,909, p < 0,011). The polymorphism frequencies in CHF-rFV were generally comparable with such of the controls. Conclusions. Higher frequencies of rs1801133, rs1805087 and rs1801394 polymorphisms were detected in patients with HTN, DM2 and those with CHF-pEF, as compared to either helthy patients and those with reduced ejection fraction. There is also high rate of rs1801394 polymorphism in patients with HTN, DM2, regardless of the ejection fraction.

хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выбросаартериальная гипертензиясахарный диабет 2-го типаполиморфизмыrs1801133rs1805087rs1801394chronic heart failure with preserved ejection fractionhypertensiontype 2 diabetes mellituspolymorphismsrs1801133rs1805087rs1801394ReferencesOwan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355(3): 251–259. doi:10.1056/nejmoa052256Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006;355(3): 251–259. doi:10.1056/nejmoa052256Meagher P, Adam M, Civitarese R, Bugyei-Twum A, Connelly KA. Heart failure with preserved ejection fraction in diabetes: mechanisms and management. Can J Cardiol. 2018;34(5):632–643. doi:10.1016/j.cjca.2018.02.026Meagher P, Adam M, Civitarese R, Bugyei-Twum A, Connelly KA. Heart failure with preserved ejection fraction in diabetes: mechanisms and management. Can J Cardiol. 2018;34(5):632–643. doi:10.1016/j.cjca.2018.02.026Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks. Nutrients. 2021;13(12):4562. doi:10.3390/nu13124562Raghubeer S, Matsha TE. Methylenetetrahydrofolate (MTHFR), the one-carbon cycle, and cardiovascular risks. Nutrients. 2021;13(12):4562. doi:10.3390/nu13124562Lai WK, Kan MY. Homocysteine-induced endothelial dysfunction. Ann Nutr Metab. 2015;67(1):1–12. doi:10.1159/000437098Lai WK, Kan MY. Homocysteine-induced endothelial dysfunction. Ann Nutr Metab. 2015;67(1):1–12. doi:10.1159/000437098Kubisz P, Stančiaková L, Staško J, Galajda P, Mokáň M. Endothelial and platelet markers in diabetes mellitus type 2. World J Diabetes. 2015;6(3):423–431. doi:10.4239/wjd.v6.i3.423Kubisz P, Stančiaková L, Staško J, Galajda P, Mokáň M. Endothelial and platelet markers in diabetes mellitus type 2. World J Diabetes. 2015;6(3):423–431. doi:10.4239/wjd.v6.i3.423Ubbink JB, Vermaak WJ, Bennett JM, Becker PJ, van Staden DA, Bissbort S. The prevalence of homocysteinemia and hypercholesterolemia in angiographically defined coronary heart disease. Klin Wochenschr. 1991;69(12):527–534. doi:10.1007/BF01649290Ubbink JB, Vermaak WJ, Bennett JM, Becker PJ, van Staden DA, Bissbort S. The prevalence of homocysteinemia and hypercholesterolemia in angiographically defined coronary heart disease. Klin Wochenschr. 1991;69(12):527–534. doi:10.1007/BF01649290Mello AL, Cunha SF, Foss-Freitas MC, Vannucchi H. Evaluation of plasma homocysteine level according to the C 677T and A1298C polymorphism of the enzyme MTHRF in type 2 diabetic adults. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56(7):429–434. doi:10.1590/s0004-27302012000700004Mello AL, Cunha SF, Foss-Freitas MC, Vannucchi H. Evaluation of plasma homocysteine level according to the C 677T and A1298C polymorphism of the enzyme MTHRF in type 2 diabetic adults. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012;56(7):429–434. doi:10.1590/s0004-27302012000700004Ašić A, Salazar R, Storm N, Doğan S, Höppner W, Marjanović D et al. Population study of thrombophilic markers and pharmacogenetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat Med J. 2019;60(3):212–220. doi:10.3325/cmj.2019.60.212Ašić A, Salazar R, Storm N, Doğan S, Höppner W, Marjanović D et al. Population study of thrombophilic markers and pharmacogenetic markers of warfarin prevalence in Bosnia and Herzegovina. Croat Med J. 2019;60(3):212–220. doi:10.3325/cmj.2019.60.212Sarkar P, Chatterjee D, Bandyopadhyay AR. Effect of MTHFR (rs1801133) and FTO (rs9939609) genetic polymorphisms and obesity in T2DM: a study among Bengalee Hindu caste population of West Bengal, India. Ann Hum Biol. 2021;48(1):62–65. doi:10.1080/03014460.2021.1876920Sarkar P, Chatterjee D, Bandyopadhyay AR. Effect of MTHFR (rs1801133) and FTO (rs9939609) genetic polymorphisms and obesity in T2DM: a study among Bengalee Hindu caste population of West Bengal, India. Ann Hum Biol. 2021;48(1):62–65. doi:10.1080/03014460.2021.1876920Karmadonova NA, Shilova AN, Kozyreva VS, Subbotovskaya AI, Klevanets JE, Karpenko AA. Association of folate metabolism gene polymorphisms and pulmonary embolism: a case-control study of West-Siberian population. Thromb Res. 2015;135(5):788–795. doi:10.1016/j.thromres.2014.11.021Karmadonova NA, Shilova AN, Kozyreva VS, Subbotovskaya AI, Klevanets JE, Karpenko AA. Association of folate metabolism gene polymorphisms and pulmonary embolism: a case-control study of West-Siberian population. Thromb Res. 2015;135(5):788–795. doi:10.1016/j.thromres.2014.11.021Luo Z, Lu Z, Muhammad I, Chen Y, Chen Q, Zhang J et al. Associations of the MTHFR rs1801133 polymorphism with coronary artery disease and lipid levels: a systematic review and updated metaanalysis. Lipids Health Dis. 2018;17(1):191. doi:10.1186/s12944-018-0837-yLuo Z, Lu Z, Muhammad I, Chen Y, Chen Q, Zhang J et al. Associations of the MTHFR rs1801133 polymorphism with coronary artery disease and lipid levels: a systematic review and updated metaanalysis. Lipids Health Dis. 2018;17(1):191. doi:10.1186/s12944-018-0837-yVisram M, Radulovic M, Steiner S, Malanovic N, Eichmann TO, Wolinski H et al. Homocysteine regulates fatty acid and lipid metabolism in yeast. J Biol Chem. 2018;293(15):5544–5555. doi:10.1074/jbc.M117.809236Visram M, Radulovic M, Steiner S, Malanovic N, Eichmann TO, Wolinski H et al. Homocysteine regulates fatty acid and lipid metabolism in yeast. J Biol Chem. 2018;293(15):5544–5555. doi:10.1074/jbc.M117.809236Vijayakumar A, Kim EK, Kim H, Choi YJ, Huh KB, Chang N. Effects of folic acid supplementation on serum homocysteine levels, lipid profiles, and vascular parameters in post-menopausal Korean women with type 2 diabetes mellitus. Nutr Res Pract. 2017;11(4):327–333. doi:10.4162/nrp.2017.11.4.327Vijayakumar A, Kim EK, Kim H, Choi YJ, Huh KB, Chang N. Effects of folic acid supplementation on serum homocysteine levels, lipid profiles, and vascular parameters in post-menopausal Korean women with type 2 diabetes mellitus. Nutr Res Pract. 2017;11(4):327–333. doi:10.4162/nrp.2017.11.4.327Baszczuk A, Thielemann A, Musialik K, Kopczynski J, Bielawska L, Dzumak A et al. The impact of supplementation with folic acid on homocysteine concentration and selected lipoprotein parameters in patients with primary hypertension. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2017;63(2):96–103. doi:10.3177/jnsv.63.96Baszczuk A, Thielemann A, Musialik K, Kopczynski J, Bielawska L, Dzumak A et al. The impact of supplementation with folic acid on homocysteine concentration and selected lipoprotein parameters in patients with primary hypertension. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2017;63(2):96–103. doi:10.3177/jnsv.63.96Llanos AA, Marian C, Brasky TM, Dumitrescu RG, Liu Z, Mason JB et al. Associations between genetic variation in one-carbon metabolism and LINE‑1 DNA methylation in histologically normal breast tissues. Epigenetics. 2015;10(8):727–735. doi:10.1080/15592294.2015.1062205Llanos AA, Marian C, Brasky TM, Dumitrescu RG, Liu Z, Mason JB et al. Associations between genetic variation in one-carbon metabolism and LINE‑1 DNA methylation in histologically normal breast tissues. Epigenetics. 2015;10(8):727–735. doi:10.1080/15592294.2015.1062205Fan Y, Wu L, Zhuang W. Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene rs1801133 and rs1801131 Polymorphisms and Essential Hypertension Risk: A Comprehensive Analysis. Cardiovasc Ther. 2022;2022:2144443. doi:10.1155/2022/2144443Fan Y, Wu L, Zhuang W. Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene rs1801133 and rs1801131 Polymorphisms and Essential Hypertension Risk: A Comprehensive Analysis. Cardiovasc Ther. 2022;2022:2144443. doi:10.1155/2022/2144443Binia A, Contreras AV, Canizales-Quinteros S, Alonzo VA, Tejero ME, Silva-Zolezzi I. Geographical and ethnic distribution of single nucleotide polymorphisms within genes of the folate/homocysteine pathway metabolism. Genes Nutr. 2014;9(5):421. doi:10.1007/s12263-014-0421-7Binia A, Contreras AV, Canizales-Quinteros S, Alonzo VA, Tejero ME, Silva-Zolezzi I. Geographical and ethnic distribution of single nucleotide polymorphisms within genes of the folate/homocysteine pathway metabolism. Genes Nutr. 2014;9(5):421. doi:10.1007/s12263-014-0421-7Aksoy-Sagirli P, Erdenay A, Kaytan-Saglam E, Kizir A. Association of three single nucleotide polymorphisms in MTR and MTRR genes with lung cancer in a Turkish Population. Genet Test Mol Biomarkers. 2017;21(7):428–432. doi:10.1089/gtmb.2017.0062Aksoy-Sagirli P, Erdenay A, Kaytan-Saglam E, Kizir A. Association of three single nucleotide polymorphisms in MTR and MTRR genes with lung cancer in a Turkish Population. Genet Test Mol Biomarkers. 2017;21(7):428–432. doi:10.1089/gtmb.2017.0062Zhong JH, Rodríguez AC, Yang NN, Li LQ. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2013;8(9):e74521. doi:10.1371/journal.pone.0074521Zhong JH, Rodríguez AC, Yang NN, Li LQ. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2013;8(9):e74521. doi:10.1371/journal.pone.0074521Meng Y, Liu X, Ma K, Zhang L, Lu M, Zhao M et al. Association of MTHFR C 677T polymorphism and type 2 diabetes mellitus (T2DM) susceptibility. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(12): e1020. doi:10.1002/mgg3.1020Meng Y, Liu X, Ma K, Zhang L, Lu M, Zhao M et al. Association of MTHFR C 677T polymorphism and type 2 diabetes mellitus (T2DM) susceptibility. Mol Genet Genomic Med. 2019;7(12): e1020. doi:10.1002/mgg3.1020Козиолова Н. А., Чернявина А. И. Взаимосвязь полиморфизма генов с риском развития хронической сердечной недостаточности у больных гипертонической болезнью при высокой приверженности к лечению. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3708. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3708Koziolova NA, Chernyavina AI. The relationship of gene polymorphism with the heart failure risk in patients with hypertension and high adherence to treatment. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3708. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3708. In Russian.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.