arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2015-21-6-595-603arthyper-342Research ArticleСтатьиArticlesПолиморфизм S19W гена аполипопротеина А5 и эффективность терапии аторвастатином и фенофибратом у больных сахарным диабетом 2-го типаS19W apolipoprotein A5 gene polymorphism and efficiency of atorvastatin and fenofibrate in type 2 diabetes mellitusСкорюковаС. А.SkoryukovaS. A.

врач-эндокринолог, соискатель на звание кандидата медицинских наук кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики имени Г. Ф. Ланга ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России

ул. Пархоменко, д. 15, Санкт-Петербург, Россия, 194156

skorsvetlana@mail.ruКимМ. В.KimM. V.

врач-эндокринолог 2‑го эндокринологического отделения ФГБУ «СЗФМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России

marykim86@mail.ruБыстроваА. А.BystrovaA. A.

кандидат медицинских наук, ассистент кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики имени Г. Ф. Ланга ПСПбГМУ им. И. П. Павлова

abystrova@inbox.ruБабенкоА. Ю.BabenkoA. Yu.

доктор медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, заведующая научно-исследовательской лабораторией диабетологии Института Эндокринологии ФГБУ «CЗФМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России.

alina_babenko@mail.ruБарановаЕ. И.BaranovaE. I.

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии факультетской с курсом эндокринологии, кардиологии и функциональной диагностики имени Г. Ф. Ланга ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова

baranova.grant2015@yandex.ruПчелинаС. Н.PchelinaS. N.

доктор биологических наук, заведующая лабораторией высокотехнологичных методов молекулярного анализа ДНК отдела молекулярно-генетических технологий научно-исследовательского центра ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России

Sopchelina@mail.hotcomГосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, РоссияРоссияFirst Pavlov State Medical University of St. Petersburg, St Petersburg, RussiaRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, РоссияРоссияV. A. Almazov Federal North-West Medical Research Centre, St Petersburg, RussiaRussian FederationГосударственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, Россия Федеральное государственное бюджетное учреждение «Северо-Западный федеральный медицинский исследовательский центр имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Санкт-Петербург, РоссияРоссияFirst Pavlov State Medical University of St. Petersburg, St Petersburg, Russia V. A. Almazov Federal North-West Medical Research Centre, St Petersburg, RussiaRussian Federation201502022016216595603Copyright © Скорюкова С.А., Ким М.В., Быстрова А.А., Бабенко А.Ю., Баранова Е.И., Пчелина С.Н., 20162016Скорюкова С.А., Ким М.В., Быстрова А.А., Бабенко А.Ю., Баранова Е.И., Пчелина С.Н.Skoryukova S.A., Kim M.V., Bystrova A.A., Babenko A.Y., Baranova E.I., Pchelina S.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/342

Цель исследования — сравнить эффективность монотерапии аторвастатином и комбинированной терапии аторвастатином и фенофибратом у больных сахарным диабетом (СД) 2‑го типа с различными генотипами полиморфизма S19W гена аполипопротеина А5 (АPOА5).

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 135 больных СД 2‑го типа, 114 женщин и 21 мужчина (средний возраст — 59,34 ± 0,3 года), не получающих гиполипидемическую терапию, находящихся преимущественно на терапии бигуанидами, с уровнем гликированного гемоглобина менее 8,0 %. Выполнена оценка клинических данных, показателей липидного спектра крови и молекулярно-генетическое исследование. Пациентам назначена терапия аторвастатином в дозе 20 мг в сутки. Больным, не достигшим целевых уровней показателей липидного спектра крови (n = 46), через 3 месяца к лечению добавлен фенофибрат в дозе 145 мг в сутки.

Результаты

Результаты. Через 3 месяца терапии аторвастатином положительная динамика показателей липидного спектра отмечалась у всех пациентов, но более значимое снижение уровней триглицеридов (ТГ) и холестерина (ХС) липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) произошло у больных СД 2‑го типа с генотипом SS по сравнению с пациентами — носителями генотипа SW (р = 0,015 и р = 0,025 соответственно). Через 3 месяца комбинированной терапии у 46 пациентов, не достигших целевых значений липидного спектра крови на монотерапии статинами, наблюдалась положительная динамика параметров липидограммы, но статистически значимых различий между группами пациентов с генотипами SS и SW выявлено не было. Обнаружена тенденция к более выраженному снижению уровней общего ХС, ТГ и ХС ЛПОНП у носителей генотипа SW по сравнению с носителями генотипа SS. Также у пациентов с генотипом SW отмечалась тенденция к парадоксальному снижению ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на фоне терапии аторвастатином и фенофибратом, у носителей генотипа SS уровень ХС ЛПВП не изменился.

Выводы

Выводы. Полученные результаты позволяют предположить, что полиморфные варианты гена АPOА5 могут играть роль в фармакогенетике гиполипидемической терапии при СД 2‑го типа.

Objective

Objective. To compare the efficiency of atorvastatin monotherapy and combined therapy (atorvastatin and fenofibrate) in type 2 diabetes mellitus (T2DM) depending on the genotype of S19W apolipoprotein A5 gene polymorphism (APOA5).

Design and methods

Design and methods. Altogether 135 patients with T2DM were enrolled, 114 women and 21 men (mean age 59,3 ± 0,3 years) taking biguanides, with HbA1c < 8,0 %. None of them received lipid-lowering therapy. Clinical data, serum lipids and genetic variants of АPOА5 were assessed. Atorvastatin monotherapy (20 mg/day/3 months) was initially prescribed with subsequent change to the combination therapy by atorvastatin and fenofibrate (20 mg + 145 mg/day/3 months).

Results

Results. Three-month monotherapy led to a significant reduction in triglycerides (TG) and very low density lipoproteins cholesterol (VLDL-cholesterol) levels in patients with SS genotype compared to carriers of SW genotype (p = 0,015 and p = 0,025, respectively). At the same time, after 3‑month combination therapy no differences were found between АPOА5 variants. There was a trend towards greater reduction in total cholesterol, TG, and VLDL-cholesterol in SW-carriers compared to SS-carriers. There was a paradoxical decrease in high density lipoproteins cholesterol (HDL-cholesterol) in patients with SW genotype, while it remained unchanged in patients with SS genotype.

Conclusions

Conclusions. Our results suggest that polymorphic variants in АPOА5 may affect pharmacogenetics of lipid-lowering therapy in T2DM.

сахарный диабетген аполипопротеина А5аторвастатинфенофибратdiabetes mellitusapolipoprotein A5 geneatorvastatinfenofibrateReferencesPennacchio L, Olivier M, Hubacek J, Krauss R, Rubin E, Cohen J. Two independent apolipoprotein A5 haplotypes influence human plasma triglyceride levels. J Mol Genet. 2002;11(24):3031–3038.Pennacchio L, Olivier M, Hubacek J, Krauss R, Rubin E, Cohen J. Two independent apolipoprotein A5 haplotypes influence human plasma triglyceride levels. J Mol Genet. 2002;11(24):3031–3038.Talmud P, Hawe E, Martin S, Oliver M, Miller J, Rubin E et al. Relative contribution of variation within the APOC3/A4/A5 gene cluster in determining plasma triglycerides. J Mol Genet. 2002;11 (24):3039–3046.Talmud P, Hawe E, Martin S, Oliver M, Miller J, Rubin E et al. Relative contribution of variation within the APOC3/A4/A5 gene cluster in determining plasma triglycerides. J Mol Genet. 2002;11 (24):3039–3046.Wang J, Ban M, Zou G, Cao H, Lin T, Kennedy B et al. Polygenic determinants of severe hypertriglyceridemia. J Mol Genet. 2008;17(18):2894–2899.Wang J, Ban M, Zou G, Cao H, Lin T, Kennedy B et al. Polygenic determinants of severe hypertriglyceridemia. J Mol Genet. 2008;17(18):2894–2899.Qu S, Perdomo G, Su D, D’Souza F, Shachter N, Dong H. Effects of apoA-V on HDL and VLDL metabolism in APOC3 transgenic mice. J Lipid Res. 2007;48(7):1476–1487.Qu S, Perdomo G, Su D, D’Souza F, Shachter N, Dong H. Effects of apoA-V on HDL and VLDL metabolism in APOC3 transgenic mice. J Lipid Res. 2007;48(7):1476–1487.Schaap F, Rensen P, Voshol P, Vrins C, van der Vliet H, Chamuleau R et al. ApoAV reduces plasma triglycerides by inhibiting very low density lipoprotein-triglyceride (VLDL-TG) production and stimulating lipoprotein lipase-mediated VLDL-TG hydrolysis. J Biol Chem.2004;279(27):27941–27947.Schaap F, Rensen P, Voshol P, Vrins C, van der Vliet H, Chamuleau R et al. ApoAV reduces plasma triglycerides by inhibiting very low density lipoprotein-triglyceride (VLDL-TG) production and stimulating lipoprotein lipase-mediated VLDL-TG hydrolysis. J Biol Chem.2004;279(27):27941–27947.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):1–93.American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care. 2015;38(1):1–93.Дедов И. И., Шестакова М. В. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Сахарный диабет. 2015;18(7):10. [Dedov II, Shestakova MV. Russian Association of endocrinologists. Clinical guidelines “Algorithms specialized medical care to patients with diabetes”. Sakharniy Diabet = Diabetes mellitus. 2015;18(7):10. In Russian].Дедов И. И., Шестакова М. В. Российская ассоциация эндокринологов. Клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом». Сахарный диабет. 2015;18(7):10. [Dedov II, Shestakova MV. Russian Association of endocrinologists. Clinical guidelines “Algorithms specialized medical care to patients with diabetes”. Sakharniy Diabet = Diabetes mellitus. 2015;18(7):10. In Russian].Azar S, Hantash H, Jambart S, El-Zaheri M, Rachoin R, Chalfoun A et al. Factors influencing dyslipidemia in statin-treated patients in Lebanon and Jordan: results of the Dyslipidemia International Study. J Vasc Health Risk Manag. 2014;7(10):225–235.Azar S, Hantash H, Jambart S, El-Zaheri M, Rachoin R, Chalfoun A et al. Factors influencing dyslipidemia in statin-treated patients in Lebanon and Jordan: results of the Dyslipidemia International Study. J Vasc Health Risk Manag. 2014;7(10):225–235.Najib J. Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation. J Clin Ther. 2002;24(12):2022–2050.Najib J. Fenofibrate in the treatment of dyslipidemia: a review of the data as they relate to the new suprabioavailable tablet formulation. J Clin Ther. 2002;24(12):2022–2050.Scott R, Best J, Forder P, Taskinen M, Simes J, Barter P et al. The FIELD Study Investigators. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study: baseline characteristics and short-term effects of fenofibrate [ISRCTN64783481]. Cardiovasc Diabetol. 2005;4:13.Scott R, Best J, Forder P, Taskinen M, Simes J, Barter P et al. The FIELD Study Investigators. Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study: baseline characteristics and short-term effects of fenofibrate [ISRCTN64783481]. Cardiovasc Diabetol. 2005;4:13.Li X, Gong H, Huang X, Huang W, Zhao S. The influence of statin-fibrate combination therapy on lipids profile and apolipoprotein A5 in patients with acute coronary syndrome. J Lipids Health. 2013;12(133):1186–1176.Li X, Gong H, Huang X, Huang W, Zhao S. The influence of statin-fibrate combination therapy on lipids profile and apolipoprotein A5 in patients with acute coronary syndrome. J Lipids Health. 2013;12(133):1186–1176.Liu Y, Ordovas J, Gao G, Province M, Straka R, Tsai M et al. Pharmacogenetic association of the APOA1/C3/A4/A5 gene cluster and lipid responses to fenofibrate: the genetics of lipidlowering drugs and diet network study. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(2):161–169.Liu Y, Ordovas J, Gao G, Province M, Straka R, Tsai M et al. Pharmacogenetic association of the APOA1/C3/A4/A5 gene cluster and lipid responses to fenofibrate: the genetics of lipidlowering drugs and diet network study. Pharmacogenet Genomics. 2009;19(2):161–169.Скорюкова С. А., Ким М. В., Быстрова А. А., Бабенко А. Ю., Баранова Е. И., Пчелина С. Н. Полиморфизм S19W гена аполипопротеина А5 у больных сахарным диабетом 2 типа — связь с метаболическими параметрами и уровнем триглицеридов. Ученые записки Санкт- Петербургского медицинского университета. 2015;22(2):60–63. [Skoryukova SA, Kim MV, Bystrova AA, Babenko AY, Baranova EI, Pchelina SN. Polymorphism of S19W of apolipoprotein A5 gene in patients with type 2 diabetes mellitus — connection with metabolic parameters and triglyceride levels. Scientific notes of the St Petersburg Medical University. 2015;22(2):60–63. In Russian].Скорюкова С. А., Ким М. В., Быстрова А. А., Бабенко А. Ю., Баранова Е. И., Пчелина С. Н. Полиморфизм S19W гена аполипопротеина А5 у больных сахарным диабетом 2 типа — связь с метаболическими параметрами и уровнем триглицеридов. Ученые записки Санкт- Петербургского медицинского университета. 2015;22(2):60–63. [Skoryukova SA, Kim MV, Bystrova AA, Babenko AY, Baranova EI, Pchelina SN. Polymorphism of S19W of apolipoprotein A5 gene in patients with type 2 diabetes mellitus — connection with metabolic parameters and triglyceride levels. Scientific notes of the St Petersburg Medical University. 2015;22(2):60–63. In Russian].Brautbar A, Covarrubias D, Belmont J, Lara-Garduno F, Virani S, Jones P et al. Variants in the APOA5 gene region and the response to combination therapy with statins and fenofibric acid in a randomized clinical trial of individuals with mixed dyslipidemia. J Atherosclerosis. 2011;219(2):737–742.Brautbar A, Covarrubias D, Belmont J, Lara-Garduno F, Virani S, Jones P et al. Variants in the APOA5 gene region and the response to combination therapy with statins and fenofibric acid in a randomized clinical trial of individuals with mixed dyslipidemia. J Atherosclerosis. 2011;219(2):737–742.Brautbar A, Barbalic M, Chen F, Belmont J, Virani S, Scherer S et al. Rare APOA5 promoter variants associated with paradoxical HDL cholesterol decrease in response to fenofibric acid therapy. J Lipid Res. 2013;54(7):1980–1987.Brautbar A, Barbalic M, Chen F, Belmont J, Virani S, Scherer S et al. Rare APOA5 promoter variants associated with paradoxical HDL cholesterol decrease in response to fenofibric acid therapy. J Lipid Res. 2013;54(7):1980–1987.Lai C‑Q, Arnett D, Corella D, Straka R, Tsai M, Peacock J et al. Fenofibrate effect on triglyceride and postprandial response of apolipoprotein a5 variants the GOLDN study. J Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(6):1417–1425.Lai C‑Q, Arnett D, Corella D, Straka R, Tsai M, Peacock J et al. Fenofibrate effect on triglyceride and postprandial response of apolipoprotein a5 variants the GOLDN study. J Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(6):1417–1425.Talmud P, Martin S, Taskinen M, Frick M, Nieminen M, Kesäniemi Y et al. APOA5 gene variants, lipoprotein particle distribution, and progression of coronary heart disease: results from the LOCAT study. J Lipid Res. 2004;45(4):750–756.Talmud P, Martin S, Taskinen M, Frick M, Nieminen M, Kesäniemi Y et al. APOA5 gene variants, lipoprotein particle distribution, and progression of coronary heart disease: results from the LOCAT study. J Lipid Res. 2004;45(4):750–756.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.