arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2014-20-1-45-52arthyper-43Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯORIGINAL ARTICLEИССЛЕДОВАНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ АСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГИНИНА У БОЛЬНЫХ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙASSESSMENT OF ASYMMETRIC DIMETHYLARGININE IN PATIENTS WITH PULMONARY HYPERTENSIONКазымлыА. В.KazimliA. V.

Научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории «Кардиомиопатии» ФМИЦ им. В.А. Алмазова.

Контактная информация: ФГБУ «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России, ул. Аккуратова, д. 2, Россия, 197341. E-mail: kazimli_aygun@yahoo.com (Казымлы Айгюн Вюгаровна).

Corresponding author: Federal Almazov Medical Research Centre, 2 Akkuratov st., St Petersburg, Russia, 197341. E-mail: kazimli_aygun@yahoo.com (Aigun V. Kazimli, MD, a Researcher at the Scientiic Department of Cardiomyopathies at Federal Almazov Medical Research Centre).

kazimli_aygun@yahoo.comГончароваН. С.GoncharovaN. S.

Кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник научно-исследовательской лаборатории «Кардиомиопатии» ФМИЦ им. В.А. Алмазова

kazimli_aygun@yahoo.comБерезинаА. В.BerezinaA. V.

Доктор медицинских наук, заведующая научно-исследовательской лабораторией «Кардиопульмональное тестирование» ФМИЦ им. В.А. Алмазова

kazimli_aygun@yahoo.comНаймушинА. В.NaymushinA. V.

Кандидат медицинских наук, заведующий отделе- А.В. — кандидат медицинских наук, заведующий отделением анестезиологии и реанимации с палатами интенсивной терапии № 2

kazimli_aygun@yahoo.comМоисееваО. М.MoiseevaO. M.

Доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-клиническим отделом «Некоронарогенные заболевания сердца», заместитель директора института сердца и сосудов

kazimli_aygun@yahoo.comФедеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова», Санкт-ПетербургРоссияFederal Almazov Medical Research Centre, St PetersburgRussian Federation2014270220152014552Copyright © Казымлы А.В., Гончарова Н.С., Березина А.В., Наймушин А.В., Моисеева О.М., 20152015Казымлы А.В., Гончарова Н.С., Березина А.В., Наймушин А.В., Моисеева О.М.Kazimli A.V., Goncharova N.S., Berezina A.V., Naymushin A.V., Moiseeva O.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/43Цель исследования

Цель исследования. Дефицит оксида азота, который может возникать в связи с накоплением эндогенных конкурентных ингибиторов, — одно из ключевых звеньев патогенеза легочной гипертензии (ЛГ). В работе предпринята попытка изучить перспективы использования асимметричного диметиларгинина (АДМА) в качестве биомаркера для оценки степени тяжести пациентов с ЛГ.

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 56 пациентов с ЛГ (средний возраст 42,8 ± 14,5 года, 39 женщин и 17 мужчин): 32 пациента c идиопатической легочной артериальной гипертензией, 7 пациентов с легочной артериальной гипертензией на фоне корригированных врожденных пороков сердца, 6 больных системной склеродермией и 11 пациентов с хронической тромбоэмболической ЛГ. Группу контроля составили 12 здоровых добровольцев (возраст 41,8 ± 10,3 года, 9 женщин и 3 мужчин). Всем пациентам с ЛГ выполнялись: тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), катетеризация правых камер сердца, эхокардиография и эргоспирометрия. В работе оценивали уровень АДМА в сыворотке иммуноферментным методом, концентрацию натрийуретического пропептида NT-proBNP (Elecsys) и мочевой кислоты в сыворотке крови.

 Результаты

 Результаты. В исследование включено 23 % пациентов с симптомами ЛГ II  функциональ-функционального класса (ФК) (по классификации Всемирной организации здравоохранения), 59 % — с III ФК и 13 % — с IV ФК. О тяжести обследованных больных свидетельствовало снижение толерантности к физической нагрузке (ТШХ 362 ± 97 м), повышение концентрации NTproBNP (1833 ± 2176 пг/мл) и мочевой кислоты (463 ± 177 мкмоль/л). У пациентов с ЛГ выявлено повышение уровня АДМА в плазме крови по сравнению с контрольной группой (0,68 ± 0,25 против 0,35 ± 0,12 мкмоль/л, p < 0,05). По результатам корреляционного анализа установлены связи между уровнем АДМА и давлением в правом предсердии (r = 0,31; p < 0,05), ударным объемом левого желудочка (r = -0,34 p = 0,01) по данным катетеризации правых камер сердца. Выявлена связь между уровнем АДМА и таким прогностическим биомаркером, как NT-proBNP (r = 0,44? p = 0,001). Помимо этого, выявлены обратные связи между уровнем АДМА и пройденной дистанцией в ТШХ (r = -0,37; p = 0,004), а также пиковой мощностью физической нагрузки по данным эргоспирометрии (r = -0,42? p = 0,02).

 Выводы

 Выводы. Повышение сывороточного уровня АДМА у больных ЛГ связано с основными прогностическими маркерами. Определение уровня АДМА в сыворотке крови может быть дополнительным критерием в оценке тяжести пациентов с ЛГ.

Objective

Objective. Asymmetrical dimethylarginine (ADMA) is an endogenous nitric oxide inhibitor. Increased level ADMA may contribute to endothelial dysfunction in patients with pulmonary hypertension (PH). The aim of the study was to assess the possible link between ADMA and basic determinants of PH severity.

Design and methods

Design and methods. We examined 56 patients with PH (mean age 42,8 ± 14,5 years, 19 males): idiopathic pulmonary arterial hypertension was diagnosed in 32 subjects, 7 subjects had corrected congenital heart disease, 7 subjects had scleroderma, and 11 — inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension, and 12 healthy subjects formed control group (41,8 ± 10,3 years, 3 males). Serum ADMA by ELISA method, serum NT pro-BNP (Elecsys) and uric acid levels were determined. Echocardiography, 6-minute walking test (6MWT), right heart catheterization and cardiopulmonary exercise testing (CPX) were performed.

Results

Results. The symptoms of II functional class (FC) WHO were present in 23 % patients, III FC — in 59 % patients and IV FC — in 13 % patients, 6MWT was decreased (362 ± 97 m) and NT-proBNP level was elevated (1833 ± 2176 pg/ml). Serum ADMA level in patients with PH were elevated in comparison with healthy controls (0,68 ± 0,25 vs 0,35 ± 0,12 µmol/l? p < 0,05). ADMA levels correlated with such prognostic markers as NT-proBNP (r = 0,44? p = 0,0008), mean right atrium pressure (r = 0,31? p < 0,05) and stroke volume LV (r = -0,34? p = 0,01). Serum ADMA was negatively correlated with 6MWT distance (r = -0,37? p = 0,004), work load by CPX (r = -0,42? p = 0,02).

Conclusions

Conclusions. Serum ADMA level is elevated in patients with PH and correlates with prognostic markers. Also ADMA level predicts exercise intolerance. We assume that ADMA is a marker of endothelial dysfunction, and could be used for the assessment of PH severity.

легочная гипертензияасимметричный диметиларгининпрогностический маркерфункциональный классhypertensionasymmetric dimethylarginineprognostic markerfunctional classReferencesSibal L., Agarwal S.C., Home P.D. et al. The role of asymmetric dimethylarginine (adma) in endothelial dysfunction and cardiovascular disease // Curr. Cardiol. Rev. — 2010. — Vol. 6, № 2. — P. 82–90.Sibal L., Agarwal S.C., Home P.D. et al. The role of asymmetric dimethylarginine (adma) in endothelial dysfunction and cardiovascular disease // Curr. Cardiol. Rev. — 2010. — Vol. 6, № 2. — P. 82–90.Boger R.H., Sullivan L.M., Schwedhelm E. et al. Plasma asymmetric dimethylarginine and incidence of cardiovascular disease and death in the community // Circulation. — 2009. — Vol. 119, № 12. — P. 1592–1600.Boger R.H., Sullivan L.M., Schwedhelm E. et al. Plasma asymmetric dimethylarginine and incidence of cardiovascular disease and death in the community // Circulation. — 2009. — Vol. 119, № 12. — P. 1592–1600.Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine. A novel marker? // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1813–1818.Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine. A novel marker? // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1813–1818.Жлоба А.А. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции // Артериальная гипертензия. — 2007. — T. 13, № 2. — C. 119–127. /Жлоба А.А. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции // Артериальная гипертензия. — 2007. — T. 13, № 2. — C. 119–127. /Warwick G., Thomas P.S., Yates D.H. Biomarkers in pulmonary hypertension // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 32, № 2. — P. 503–512.Warwick G., Thomas P.S., Yates D.H. Biomarkers in pulmonary hypertension // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 32, № 2. — P. 503–512.Boger R.H., Bode-Boger S.M., Szuba A. et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia // Circulation. — 1998. — Vol. 98, № 18. — P. 1842–1847.Boger R.H., Bode-Boger S.M., Szuba A. et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia // Circulation. — 1998. — Vol. 98, № 18. — P. 1842–1847.Miyazaki H., Matsuoka H., Cooke J.P. et al. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis // Circulation. — 1999. — Vol. 99, № 9. — P. 1141–1146.Miyazaki H., Matsuoka H., Cooke J.P. et al. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis // Circulation. — 1999. — Vol. 99, № 9. — P. 1141–1146.Surdacki A., Nowicki M., Sandmann J. et al. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33, № 4. — P. 652–658.Surdacki A., Nowicki M., Sandmann J. et al. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33, № 4. — P. 652–658.Abbasi F., Asagmi T., Cooke J.P. et al. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 88, № 101. — P. 1201–1203.Abbasi F., Asagmi T., Cooke J.P. et al. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 88, № 101. — P. 1201–1203.Boger R.H., Zoccali C. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease // Atheroscler. Suppl. — 2003. — Vol. 4, № 4. — P. 23–28.Boger R.H., Zoccali C. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease // Atheroscler. Suppl. — 2003. — Vol. 4, № 4. — P. 23–28.Stuhlinger M.C., Oka R.K., Graf E.E. et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 8. — P. 933–938.Stuhlinger M.C., Oka R.K., Graf E.E. et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 8. — P. 933–938.Valkonen V.P., Paiva H., Salonen J.T. et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine // Lancet. — 2001. — Vol. 358, № 9299. — P. 2127–2128.Valkonen V.P., Paiva H., Salonen J.T. et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine // Lancet. — 2001. — Vol. 358, № 9299. — P. 2127–2128.Meinitzer A., Seelhorst U., Wellnitz B. et al. Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease (the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study) // Clin. Chem. — 2007. — Vol. 53, № 2. — P. 273–283.Meinitzer A., Seelhorst U., Wellnitz B. et al. Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease (the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study) // Clin. Chem. — 2007. — Vol. 53, № 2. — P. 273–283.Cooper C.J., Landzberg M.J., Anderson T.J. et al. Role of nitric oxide in the local regulation of pulmonary vascular resistance in humans // Circulation. — 1996. — Vol. 93, № 2. — P. 266–271.Cooper C.J., Landzberg M.J., Anderson T.J. et al. Role of nitric oxide in the local regulation of pulmonary vascular resistance in humans // Circulation. — 1996. — Vol. 93, № 2. — P. 266–271.Millatt L.J., Whitley G.S., Li D. et al. Evidence for dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase I in chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 12. — P. 1493–1498.Millatt L.J., Whitley G.S., Li D. et al. Evidence for dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase I in chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 12. — P. 1493–1498.Skoro-Sajer N., Mittermayer F., Panzenboeck A. et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2007. — Vol. 176, № 11. — P. 1154–1160.Skoro-Sajer N., Mittermayer F., Panzenboeck A. et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2007. — Vol. 176, № 11. — P. 1154–1160.Kielstein J.T., Bode-Boger S.M., Hesse G. et al. Asymmetrical dimethylarginine in idiopathic pulmonary arterial hyper-tension // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25, № 7. — P. 1414–1418.Kielstein J.T., Bode-Boger S.M., Hesse G. et al. Asymmetrical dimethylarginine in idiopathic pulmonary arterial hyper-tension // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25, № 7. — P. 1414–1418.Dimitroulas T., Giannakoulas G., Sfetsios T. et al. Asymmetrical dimethylarginine in systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension // Rheumatology (Oxford). — 2008. — Vol. 47, № 11. — P. 1682–1685.Dimitroulas T., Giannakoulas G., Sfetsios T. et al. Asymmetrical dimethylarginine in systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension // Rheumatology (Oxford). — 2008. — Vol. 47, № 11. — P. 1682–1685.Gorenlo M., Zheng C., Werle E. et al. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — Vol. 37, № 4. — P.489–492.Gorenlo M., Zheng C., Werle E. et al. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — Vol. 37, № 4. — P.489–492.Haider D.G., Bucek R.A., Reiter M. et al. The cardiovascular risk marker asymmetrical dimethylarginine is not affected by venous thromboembolism // Transl. Res. 2006. — Vol. 148, № 1. — P. 26–29.Haider D.G., Bucek R.A., Reiter M. et al. The cardiovascular risk marker asymmetrical dimethylarginine is not affected by venous thromboembolism // Transl. Res. 2006. — Vol. 148, № 1. — P. 26–29.Galie`N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Eur. Heart. J. — 2009. — Vol. 30, № 20. — P. 2493–2537.Galie`N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Eur. Heart. J. — 2009. — Vol. 30, № 20. — P. 2493–2537.Rudski L.G., Lai W.W., Ailalo J. et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 2010. — Vol. 23, № 7. — P. 685–713.Rudski L.G., Lai W.W., Ailalo J. et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 2010. — Vol. 23, № 7. — P. 685–713.Brooks D., Solway S., Gibbons W.J. Guidelines for the six-minute walk test // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2002. — Vol. 166, № 1. — P. 111–117.Brooks D., Solway S., Gibbons W.J. Guidelines for the six-minute walk test // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2002. — Vol. 166, № 1. — P. 111–117.Moncada S., Palmer R.M., Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 43, № 2. — P. 109–142.Moncada S., Palmer R.M., Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 43, № 2. — P. 109–142.Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333, № 4. — P. 214–221.Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333, № 4. — P. 214–221.Kielstein J.T., Impraim B., Simmel S. et al. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans // Circulation. — 2004. — Vol. 109, № 2. — P. 172–177.Kielstein J.T., Impraim B., Simmel S. et al. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans // Circulation. — 2004. — Vol. 109, № 2. — P. 172–177.Roberts J.D., Foria P.R. Diagnosis and assessment of pulmonary vascular disease by Doppler echocardiography // Pulm. Circ. — 2011. — Vol. 1, № 2. — P. 160–181.Roberts J.D., Foria P.R. Diagnosis and assessment of pulmonary vascular disease by Doppler echocardiography // Pulm. Circ. — 2011. — Vol. 1, № 2. — P. 160–181.Stamm J.A., Risbano M.G., Mathier M.A. Overview of current therapeutic approaches for pulmonary hypertension // Pulm. Circ. — 2011. — Vol. 1, № 2. — P. 138–159.Stamm J.A., Risbano M.G., Mathier M.A. Overview of current therapeutic approaches for pulmonary hypertension // Pulm. Circ. — 2011. — Vol. 1, № 2. — P. 138–159.Arena R., Guazzi M., Myers J. et al. Cardiopulmonary exercise testing in the assessment of pulmonary hypertension // Expert Rev. Resp. Med. — 2011 — Vol. 5, № 2. — P. 281–293.Arena R., Guazzi M., Myers J. et al. Cardiopulmonary exercise testing in the assessment of pulmonary hypertension // Expert Rev. Resp. Med. — 2011 — Vol. 5, № 2. — P. 281–293.Ohnishi M., Wada A., Tsutamoto T. et al. Endothelin stimulates an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine, in experimental heart failure // Clin. Sci. (Lond). — 2002. — Vol. 103, Suppl. 48. — Р. 241–244.Ohnishi M., Wada A., Tsutamoto T. et al. Endothelin stimulates an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine, in experimental heart failure // Clin. Sci. (Lond). — 2002. — Vol. 103, Suppl. 48. — Р. 241–244.Leiper J.M., Santa Maria J., Chubb A. et al. Identiication of two human dimethylarginine dimethylaminohydrolases with distinct tissue distributions and homology with microbial arginine deimnases // Biochem. J. — 1999. — Vol. 343, Pt. 1 — P. 209–214.Leiper J.M., Santa Maria J., Chubb A. et al. Identiication of two human dimethylarginine dimethylaminohydrolases with distinct tissue distributions and homology with microbial arginine deimnases // Biochem. J. — 1999. — Vol. 343, Pt. 1 — P. 209–214.Родионов Р.Н., Блохин И.О., Галагудза М.М. и др. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная ги- пертензия. — 2008. — Т. 14, № 4. — С. 306–314. / Rodionov R.N., Blokhin I.O., Galagoudza M.M. et al. Asymmetric dimethylarginine and its role in etiology and pathogenesis of cardiovascular diseases // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2008. — Vol. 14, № 4. — Р. 306–314 [Russian].Родионов Р.Н., Блохин И.О., Галагудза М.М. и др. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная ги- пертензия. — 2008. — Т. 14, № 4. — С. 306–314. / Rodionov R.N., Blokhin I.O., Galagoudza M.M. et al. Asymmetric dimethylarginine and its role in etiology and pathogenesis of cardiovascular diseases // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2008. — Vol. 14, № 4. — Р. 306–314 [Russian].Dayoub H., Achan V., Adimoolam S. et al Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis. Genetic and physiological evidence // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 24. — P. 3042–3047.Dayoub H., Achan V., Adimoolam S. et al Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis. Genetic and physiological evidence // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 24. — P. 3042–3047.Pullamsetti S., Kiss L., Ghofrani H.A. et al. Increased levels and reduced catabolism of asymmetric and symmetric dimethylarginines in pulmonary hypertension // FASEB J. — 2005. — Vol. 19, № 9. — P. 1175–1777.Pullamsetti S., Kiss L., Ghofrani H.A. et al. Increased levels and reduced catabolism of asymmetric and symmetric dimethylarginines in pulmonary hypertension // FASEB J. — 2005. — Vol. 19, № 9. — P. 1175–1777.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.