Материалы и методы

arthyper

Артериальная гипертензия

"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")

1607-419X2411-8524

Antihypertensive League

10.18705/1607-419X-2016-22-3-253-262

arthyper-431

Research Article

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

ORIGINAL ARTICLE

Полигенные ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии

Polygenic association of the renin-angiotensinaldosterone system polymorphisms in essential arterial hypertension

Павлова

О. С.

Pavlova

O. S.

кандидат медицинских наук, заведующая лабораторией артериальной гипертензии Республиканского научно-практического центра «Кардиология»

MD, PhD, Head, Laboratory of Arterial Hypertension, Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

ol_skorochod@yahoo.com

Огурцова

С. Э.

Ogurtsova

S. E.

кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник лаборатории фармакогенетики Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси

PhD, Principal Researcher, Institute of Bioorganic Chemistry of National Academy of Sciences Republic of Belarus

Горбат

Т. В.

Gorbat

T. V.

кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории артериальной гипертензии Республиканского научно-практического центра «Кардиология»

MD, PhD, Senior Researcher, Laboratory of Arterial Hypertension, Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Ливенцева

М. М.

Liventseva

M. M.

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории артериальной гипертензии Республиканского научно-практического центра «Кардиология»

MD, PhD, Principal researcher, Laboratory of Arterial Hypertension, Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Афонин

В. Ю.

Afonin

V. Yu.

кандидат биологических наук, заведующий лабораторией фармакогенетики Института биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси

PhD, Head, Laboratory of Pharmacogenetics, Institute of Bioorganic Chemistry of National Academy of Sciences Republic of Belarus

Малюгин

В. И.

Malugin

V. I.

кандидат физико-математических наук, доцент кафедры математического моделирования и анализа данных факультета прикладной математики и информатики Белорусского государственного университета

PhD, Faculty of Applied Mathematics and Computer Science, Belarussian State University

Мрочек

А. Г.

Mrochek

A. G.

академик Национальной академии наук Беларуси, доктор медицинских наук, профессор, директор Республиканского научно-практического центра «Кардиология»

MD, PhD, Academician of the Belarussian National Academy of Science, Professor, Director, Republican Scientific and Practical Centre “Cardiology”

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Беларусь ул. Люксембург, д. 110, Минск, Республика Беларусь, 220036. Тел.: + (37517)227–12–06РоссияRepublican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Minsk, BelarusRussian Federation

Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси, Минск, БеларусьРоссияInstitute of Bioorganic Chemistry of National Academy of Sciences Republic of Belarus, Minsk, BelarusRussian Federation

Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, БеларусьРоссияRepublican Scientific and Practical Centre «Cardiology», Minsk, BelarusRussian Federation

Белорусский государственный университет, Минск, БеларусьРоссияBelarussian State University, Minsk, BelarusRussian Federation

2016

22082016

223253262

2016

Павлова О.С., Огурцова С.Э., Горбат Т.В., Ливенцева М.М., Афонин В.Ю., Малюгин В.И., Мрочек А.Г.

Pavlova O.S., Ogurtsova S.E., Gorbat T.V., Liventseva M.M., Afonin V.Y., Malugin V.I., Mrochek A.G.

Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.

This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.

https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/431

Цель исследования — провести анализ полигенных ассоциаций полиморфизма М235 Т гена ангиотензиногена (AGT), I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), C3123A гена рецепторов 2‑го типа к ангиотензину II (AGTR2) и C344T гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) с вероятностью наличия эссенциальной артериальной гипертензии (АГ).

Материалы и методы

Материалы и методы. Обследовано 532 неродственных индивидуума, постоянно проживающих на территории Беларуси и представляющих этнически гомогенную группу, из них 356 пациентов с АГ и 176 здоровых лиц. Проведены оценка клинических данных и молекулярно-генетическое обследование полиморфизма генов ренин-ангиотензинльдостероновой системы (РААС). Поиск и анализ полигенных ассоциаций производился с использованием программного обеспечения APSampler.

Результаты

Результаты. Получены данные о наличии взаимосвязи сочетанного носительства Т аллеля (М235 Т) гена AGT и Т аллеля (C344T) гена CYP11B2 с вероятностью наличия АГ у женщин в возрасте до 45 лет: отношение шансов (ОШ) = 4,15; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,90–9,07; р = 0,004. Полигенные ассоциации, характерные для нормотензивных лиц, включали: I аллель (I/D) гена ACE и CC генотип (C3123A) гена AGTR2 (ОШ = 0,58; 95 % ДИ = 0,49–0,68; р = 0,03); I аллель (I/D) гена ACE и ММ генотип (М235 Т) гена AGT у женщин до 45 лет (ОШ = 0,09; 95 % ДИ = 0,01–0,63; р = 0,005); М аллель (М235 Т) гена AGT и CC генотип (C3123A) гена AGTR2 в группе старше 45 лет (ОШ = 0,55; 95 % ДИ = 0,47–0,64; р = 0,03).

Выводы

Выводы. При индивидуальном анализе не было найдено отличий в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов РААС в группах пациентов с АГ и здоровых лиц. Обнаружены полигенные сочетания полиморфизма генов РААС, частота встречаемости которых значимо различалась в группах пациентов и контроля, что свидетельствует о преимуществах изучения влияния сочетаний генотипов и/или аллелей различных полиморфных локусов на риск развития эссенциальной АГ перед анализом ассоциаций с заболеванием каждого локуса в отдельности.

Objective

Objective. To determine the polygenic association of polymorphisms of M235T angiotensinogen (AGT) gene, I/D angiotensin-converting enzyme (ACE) gene, C3123A of angiotensin II type 2 receptor gene (AGTR2), C344T aldosterone synthase gene (CYP11B2) with essential arterial hypertension (HTN).

Design and methods

Design and methods. A total of 532 subjects are examined, representing the Belarussian ethnic homogeneous group (356 hypertensive patients and 176 normotensives). Clinical and molecular genetic examinations of the renin-angiotensinaldosterone system (RAAS) polymorphisms were performed. The search and analysis of polygenic associations are implemented using APSampler software.

Results

Results. We found an association of the combined polymorphisms of T allele of gene AGT (M235T) and T allele of gene CYP11B2 (C344T) with essential HTN in women under 45 years (odds ratio, OR = 4,15, 95 % confidence interval, CI = 1,90–9,07; р = 0,004). Polygenic associations among normotensives included: I allele (I/D) ACE gene and CC genotype (C3123A) AGTR2 gene (OR = 0,58; 95 % CI = 0,49–0,68; р = 0,03); I allele (I/D) ACE genes and ММ genotype (М235 Т) of AGT gene in women under 45 years (OR = 0,09; 95 % CI = 0,01–0,63; р = 0,005); М allele (М235 Т) of AGT gene and CC genotype (C3123A) of AGTR2 gene in all subjects over 45 years (OR = 0,55; 95 % CI = 0,47–0,64; р = 0,03).

Conclusions

Conclusions. There was no difference in distribution of the studied alleles and genotypes of RAAS genes in patients with HTN and healthy subjects. At the same time the polygenic combinations of RAAS genetic polymorphisms significantly differ between hypertensive and normotensive subjects. This indicates the advantages of studying the effect of combinations of genotypes and/or alleles of different polymorphic loci on the risk of essential HTN before analyzing the impact of each single locus.

эссенциальная артериальная гипертензияренин-ангиотензин-альдостероновая системаген ангиотензиногенаген ангиотензинпревращающего ферментаген рецепторов 2‑го типа к ангиотензину IIген альдостеронсинтазы

essential arterial hypertensionrenin-angiotensin-aldosterone systemgene angiotensinogenangiotensin-converting enzyme geneangiotensin II type 2 receptor genealdosterone synthase gene

References1

World Health Organization. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, World Health Organization, 2014.

Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2224–2260.

Бебихов Д. В., Никоненко Т. А., Постнов А. Ю., Постнов Ю. В. Неменделевское наследование артериальной гипертензии: повторяющиеся последовательности ДНК как кандидаты на роль геномных детерминант. Кардиология. 2001;6:10–15. [Bebihov DV, Nikonenko TA, Postnov AYu, Postnov YuV. Non- Mendelian inheritance of arterial hypertension: repetitive DNA sequences as candidates for the role of genomic determinants. Kardiologiia.2001;6:10–15. In Russian].

Lifton RP, Gharavia G, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell. 2001;104(4):545–556.

Abbate R, Sticchi E, Fatini C. Genetics of cardiovascular disease. Clin Cases Miner Bone Metab. 2008;5(1):63–66.

Corvol P, Soubrier F, Jeunemaitre X. Molecular genetics of the renin-angiotensin- aldosterone system in human hypertension. Pathol Biol (Paris). 1997;45(3):229–239.

Matsubara M, Tohoku J. Genetic determination of human essential hypertension. Exp Med. 2000;192(1):19–33.

Lvovs D, Фаворова О. О., Фаворов А. В. Полигенный подход к исследованиям полигенных заболеваний. Acta Naturae. 2012;14(3):62–75. [Lvovs D, Favorova OO, Favorov AV. Polygenic approach to research polygenic diseases. Acta Naturae. 2012;14 (3):62–75. In Russian].

Norton GR, Brooksbank R, Woodiwiss AJ. Gene variants of the renin-angiotensin system and hypertension: from a trough of disillusionment to a welcomephase of enlightenment? Clin Sci (Lond). 2010;118(8):487–506.

Rosskopf D, Schürks M, Rimmbach C, Schäfers R. Genetics of arterial hypertension and hypotension. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2007;374(5–6):429–469.

Hu DC, Zhao XL, Shao JC, Wang W, Qian J, Chen AH et al. Interaction of six candidate genes in essential hypertension. Genet Mol Res. 2014;13(4):8385–8395.

Staessen JA, Ginocchio G, Wang JG, Saavedra AP, Soubrier F, Vlietinck R et al. Genetic variability in the reninangiotensin system: prevalence of alleles and genotypes. J Cardiovasc Risk. 1997;4(5–6):401–422.

Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, Favorova OO, Parmigiani G, Ochs MF. A Markov Chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in Humans. Genetics. 2005;171(4):2113–2121.

Markov Chain Monte Carlo in Practice. Eds: Gilks WR, Richardson S and Spiegelhalter DJ. Chapman & Hall, 1996. 486 p.

Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc. 1995;57:289–300.

Мрочек А. Г., Нечесова Т. А., Коробко И. Ю., Ливенцева М. М., Павлова О. С., Пристром А. С. Национальные рекомендации: диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии. Минск: Приложение к журналу «Кардиология в Беларуси»; 2010. 52 с. [Mrochek AG, Nechesova TA, Korobko IYu, Liventseva MM, Pavlova OS, Pristrom AM. National guidelines: diagnosis, treatment and prevention of arterial hypertension. Minsk, 2010. 52 p. In Russian].

Sethi AA, Nordestgaard BG, Gronholdt ML, Steffensen R, Jensen G, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension. 2003;41(6):1202–1211.

Ortlepp R, Metrikat J, Mevissen V, Schmitz F, Albrecht M, Maya-Pelzer P et al. Relation between the a angiotensinogen (AGT) M235T gene polymorphism and blood pressure in a large, homogeneous study population. J Hum Hypertens. 2003;17 (8):555–559.

Pereira TV, Nunes AC, Rudnicki M, Yamada Y, Pereira AC, Krieger JE. Meta-analysis of the association of 4 angiotensinogen polymorphisms with essential hypertension: a role beyond M235T? Hypertension. 2008;51(3):778–783.

Martinez E, Puras A, Escribano J, Sanchis C, Carrión L, Artigao M et al. Threonines at position 174 and 235 of the angiotensinogen polypeptide chain are related to familial history of hypertension in a Spanish-Mediterranean population. Br J Biomed Sci. 2002;59(2):95–100.

Shahvaisizadeh F, Movafagh A, Omrani MD, Vaisi-Raygani A, Rahimi Z, Rahimi Z. Synergistic effects of angiotensinogen –217 G→A and T704C (M235T) variants on the risk of severe preeclampsia. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014;15(2):156–161.

Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta- analysis. Arterioscler.Thromb. Vasc Biol. 2003;23(7):1269–1275.

Ann Hum Genet, Lin R, Lei Y, Yuan Z, Ju H, Li D. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia: a meta-analysis. 2012;76 (5):377–386.

Barbato A, Russo P, Siani A, Folkerd EJ, Miller MA, Venezia A et al. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C‑344T polymorphism, plasma aldosterone, renin activity and blood pressure in a multi-ethnic population. J Hypertens. 2004;22 (10):1895–1901.

Sookoian S, Gianotti TF, González CD, Pirola CJ. Association of the C‑344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis. J Hypertens. 2007;25 (1):5–13.

Matsubara M, Kikuya M, Ohkubo T, Metoki H, Omori F, Fujiwara T et al. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C‑334T polymorphism, ambulatory blood pressure and nocturnal decline in blood pressure in the general Japanese population: the Ohasama Study. J Hypertens. 2001;19(12):2179–2184.

Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest. 1990;86(4):1343–1346.

Agerholm-Larsen B, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(2):484–492.

O’Donnell CJ, Lindpaintner K, Larson MG, Rao VS, Ordovas JM, Schaefer EJ et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;97(18):1766– 1772.

Higaki J, Baba S, Katsuya T, Sato N, Ishikawa K, Mannami T et al. Deletion allele of angiotensin-converting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men: the Suita Study. Circulation. 2000;101(17):2060–2065.

Todoroki M, Minami J, Ishimitsu T, Ohrui M, Matsuoka H. Relation between the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and blood pressure in Japanese male subjects. J Hum Hypertens. 2003;17(10):713–718.

Di Pasquale P, Cannizzaro S, Paterna S. Does angiotensinconverting enzyme gene polymorphism affect blood pressure? Findings after 6 years of follow-up in healthy subjects. Eur J Heart Fail. 2004;6(1):11–16.

Staessen JA, Wang JG, Brand E, Barlassina C, Birkenhäger WH, Herrmann SM et al. Effects of three candidate genes on prevalence and incidence of hypertension in a Caucasian population. J Hypertens. 2001;19(8):1349–1358.

Jones A, Dhamrait SS, Payne JR, Hawe E, Li P, Toor IS et al. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension. Hypertension. 2003;42(4):500–506.

Aoki S, Mukae S, Itoh S, Sato R, Nishio K, Ueda H et al. Genetic background in patients with acute myocardial infarction. Jpn Heart J. 2001;42(1):15–28.

Kotani K, Fujiwara S, Tsuzaki K, Sano Y, Matsuoka Y, Hamada T et al. An association between angiotensin II type 2 receptor gene A/C3123 polymorphism and glycemic control marker in a general Japanese population. Mol Biol Rep. 2009;36 (5):917–920.

Miyaki K, Hara A, Araki J, Zhang L, Song Y, Kimura T et al. C3123A polymorphism of the angiotensin II type 2 receptor gene and salt sensitivity in healthy Japanese men. J Hum Hypertens. 2006;20(6):467–469.

Williams SM, Addy JH, Phillips JA, Dai M, Kpodonu J, Afful J et al. Combinations of variations in multiple genes are associated with hypertension. Hypertension. 2000;36(1):2– 6.

Ge D, Zhu H, Huang Y, Treiber FA, Harshfield GA, Snieder H et al. Multilocus analyses of Renin-Angiotensinaldosterone system gene variants on blood pressure at rest and during behavioral stress in young normotensive subjects. Hypertension. 2007;49(1):107–112.

Hu DC, Zhao XL, Shao JC, Wang W, Qian J, Chen AH et al. Interaction of six candidate genes in essential hypertension. Genet Mol Res. 2014;13(4):8385–8395.

Su SL, Yang HY, Wu CC, Lee HS, Lin YF, Hsu CA et al. Gene-gene interactions in renin- angiotensin-aldosterone system contributes to end stage renal disease susceptibility in a Han Chinese population. Scientific World Journal. 2014; 2014:169798. doi: 10.1155/2014/169798

The authors declare that there are no conflicts of interest present.