arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2017-23-2-103-111arthyper-584Research ArticleСтатьиArticlesГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ ЦИТОКИНОВ СИСТЕМЫ ВОСПАЛЕНИЯ И СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙGENETIC POLYMORPHISM OF THE INFLAMMATORY CYTOKINE GENES AND ARTERIAL WALL PROPERTIES IN HYPERTENSIVE PATIENTSМинушкинаЛ. О.MinushkinaL. O.

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии

MD, PhD, DSc, Professor

minushkina@mail.ruАсейчеваО. Ю.AseychevaO. Yu.

ассистент кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии

MD, Assistant

minushkina@mail.ruКочкинаМ. С.KochkinaM. S.

ассистент кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии

MD, Assistant

minushkina@mail.ruНикитинА. Г.NikitinA. G.

заведующий лабораторией

MD, Head, Laboratory

minushkina@mail.ruЗатейщиковД. А.ZateyshchikovD. A.

доктор медицинских наук, профессор кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ ДПО ЦГМА УД ПРФ, руководитель первичного сосудистого отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница № 51 Департамента здравоохранения города Москвы», научный сотрудник ФГБУ ФНКЦ СВКП МТ ФМБА России

MD, PhD, DSc, Professor, Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs, Head, Angiology Department, City Clinical Hospital № 51, Researcher, Federal Scientific Clinical Center of Specialized Methods Medical Care and Medical Technology

minushkina@mail.ruФедеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской ФедерацииРоссияCentral State Medical Academy of Department of Presidential AffairsRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов клинической помощи и медицинских технологий» Федерального медико-биологического агентства РоссииРоссияFederal Scientific Clinical Center of Specialized Methods Medical Care and Medical TechnologyRussian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение дополнительного профессионального образования «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 51 Департамента здравоохранения города Москвы» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов клинической помощи и медицинских технологий» Федерального медико-биологического агентства РоссииРоссияCentral State Medical Academy of Department of Presidential Affairs City Clinical Hospital № 51, Moscow Federal Scientific Clinical Center of Specialized Methods Medical Care and Medical TechnologyRussian Federation201715052017232103111Copyright © Минушкина Л.О., Асейчева О.Ю., Кочкина М.С., Никитин А.Г., Затейщиков Д.А., 20172017Минушкина Л.О., Асейчева О.Ю., Кочкина М.С., Никитин А.Г., Затейщиков Д.А.Minushkina L.O., Aseycheva O.Y., Kochkina M.S., Nikitin A.G., Zateyshchikov D.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/584

Цель исследования — изучить ассоциацию полиморфных маркеров генов С‑реактивного белка (CRP), интерлейкина 10 (IL10), интерлейкина 6 (IL6), лимфотоксина альфа (LTA) и фактора некроза опухоли (TNFА) с изменениями артериальной ригидности у больных артериальной гипертензией (АГ). Материалы и методы. Обследовано 130 больных с АГ (64 (49,3%) мужчин и 66 (50,7%) женщин), средний возраст 63,7 ± 12,87 года. Толщину комплекса интима-медиа измеряли по методике, предложенной P. Pignolli. Жесткость артерий оценивалась посредством измерения скорости пульсовой волны (СПВ) на сегменте сонная–бедренная и сонная–лучевая артерии. Центральное пульсовое давление (ПД) в аорте рассчитывалось с использованием контурного анализа пульсовой кривой. Результаты. Ассоциации полиморфных маркеров A (-3872)G, G (-2667)C, A (-5237)G гена CRP, G (-1082)A гена IL10, C (-174) G гена IL6, и A (-308)G гена TNFA со скоростью распространения пульсовой волны, ПД в аорте, наличием атеросклеротических бляшек сонных артерий выявлено не было. В группе больных с ПД в аорте больше 50 мм рт. ст. доля носителей генотипа AA полиморфного маркера C804A гена LTA была больше (р = 0,037). У носителей генотипа AA СПВ на сегменте сонная–бедренная артерия оказалась существенно выше по сравнению с носителями генотипа СС (13,4 и 11,9 м/с, р = 0,042), а также у них было более высокое ПД в аорте. Также более высокие показатели ПД в аорте и СПВ были выявлены у носителей генотипа GG полиморфного маркера A (252)G гена LTA. Среди больных с наличием атеросклеротических бляшек сонных артерий было больше носителей генотипа AA полиморфного маркера G (-3014)A гена CRP (р = 0,031). Выводы. Показано, что полиморфизм гена CRP ассоциирован с развитием каротидного атеросклероза и увеличением центрального ПД, а полиморфизм гена лимфотоксина альфа — с увеличением ригидности аорты и крупных артерий у больных АГ высокого риска. Эти данные подтверждают положение о вовлеченности провоспалительных цитокинов в процессы развития атеросклероза и формирования эндотелиальной дисфункции.

 

Objective

Objective. To elucidate the association between polymorphic markers of the genes of C-reactive protein (CRP), interleukin 10 (IL10), interleukin 6 (IL6), lymphotoxin alpha (LTA) and tumor necrosis factor (TNFA) and changes of arterial stiffness in hypertensive patients. Design and methods. The study included 130 patients with hypertension (HTN) (64 (49,3%) men and 66 (50,7%) women), average age 63,7 ± 12,87 years. The intima-media thickness was measured by the method proposed by P. Pignolli. The arterial stiffness was assessed by the carotidfemoral and carotid-radial pulse wave velocity (PWV). Central aortic pulse pressure (PP) was calculated using pulse contour analysis. Results. An association of polymorphic markers of A (-3872)G, G (-2667)C, A (-5237) G CRP gene, G (-1082)A gene IL10, C (-174)G gene IL6, and A (-308)G gene TNFA with pulse wave velocity, PP in the aorta, the presence of atherosclerotic plaques of carotid arteries was found. Among patients with aortic PP > 50 mmHg the frequency of AA genotype carriers of polymorphic marker C804A LTA gene was higher (p = 0,037). Carriers AA genotype had a significantly greater carotid-femoral PWV as compared with native CC genotype (13,4 and 11,9 m/s, p = 0,042) and higher PP in the aorta. Also, higher PP and aortic PWV were found in carriers of GG genotype of A (252)G LTA gene. Among patients with the presence of atherosclerotic plaques of carotid arteries the frequency of AA genotype of the G (-3014)A CRP gene was higher (p = 0,031). Conclusion. Thus, we have shown that CRP gene polymorphism is associated with the development of carotid atherosclerosis and increased central PP, while lymphotoxin alpha gene polymorphism is associated with the increase in arterial stiffness in high risk hypertensive patients. Our data confirm the involvement of pro-inflammatory cytokines in the development of atherosclerosis and endothelial dysfunction.

 

 

артериальная гипертензиягенетический полиморфизмвоспалениесосудистая ригидностьген С‑реактивного белкаген лимфотоксина альфаhypertensiongenetic polymorphisminflammationarterial stiffnessC‑reactive protein genelymphotoxin-alpha geneReferencesKusche-Vihrog K, Urbanova K, Blanqué A, Wilhelmi M, Schillers H, Kliche K et al. C-reactive protein makes human endothelium stiff and tight. Hypertension. 2011;57(2):231–7.Kusche-Vihrog K, Urbanova K, Blanqué A, Wilhelmi M, Schillers H, Kliche K et al. C-reactive protein makes human endothelium stiff and tight. Hypertension. 2011;57(2):231–7.Babbitt DM, Kim JS, Forrester SJ, Brown MD, Park JY. Effect of Interleukin-10 and laminar shear stress on endothelial nitric oxide synthase and nitric oxide in African American human umbilical vein endothelial cells. Ethn Dis. 2015;25(4):413–8. doi: 10. 18865/ed.25.4.413. PubMed PMID: 26674844; PubMed Central PMCID: PMC4671427Babbitt DM, Kim JS, Forrester SJ, Brown MD, Park JY. Effect of Interleukin-10 and laminar shear stress on endothelial nitric oxide synthase and nitric oxide in African American human umbilical vein endothelial cells. Ethn Dis. 2015;25(4):413–8. doi: 10. 18865/ed.25.4.413. PubMed PMID: 26674844; PubMed Central PMCID: PMC4671427Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986;74(6):1399–406.Pignoli P, Tremoli E, Poli A, Oreste P, Paoletti R. Intimal plus medial thickness of the arterial wall: a direct measurement with ultrasound imaging. Circulation. 1986;74(6):1399–406.Минушкина Л. О., Чумакова О. С., Селезнева Н. Д., Евдокимова М. А., Осмоловская В. С., Благодатских К. А. и др. Развитие гипертрофии левого желудочка, ассоциированное с генетическим полиморфизмом медиаторов системы воспаления. Российский кардиологический журнал. 2014;10(114):23–28. [Minushkina LO, Chumakova OS, Selezneva ND, Evdokimova MA, Osmolovskaya VS, Blagodatskikh KA et al. Left ventricular hypertrophy development, associated with genetic polymorphism of inflammatory mediators. Russian Journal of Cardiology. 2014;10 (114):23–28. In Russian].Минушкина Л. О., Чумакова О. С., Селезнева Н. Д., Евдокимова М. А., Осмоловская В. С., Благодатских К. А. и др. Развитие гипертрофии левого желудочка, ассоциированное с генетическим полиморфизмом медиаторов системы воспаления. Российский кардиологический журнал. 2014;10(114):23–28. [Minushkina LO, Chumakova OS, Selezneva ND, Evdokimova MA, Osmolovskaya VS, Blagodatskikh KA et al. Left ventricular hypertrophy development, associated with genetic polymorphism of inflammatory mediators. Russian Journal of Cardiology. 2014;10 (114):23–28. In Russian].Suna S, Sakata Y, Sato H, Mizuno H, Nakatani D, Shimizu M et al. Up-regulation of cell adhesion molecule genes in human endothelial cells stimulated by lymphotoxin alpha: DNA microarray analysis. J Atheroscler Thromb. 2008;15(3):160–5.Suna S, Sakata Y, Sato H, Mizuno H, Nakatani D, Shimizu M et al. Up-regulation of cell adhesion molecule genes in human endothelial cells stimulated by lymphotoxin alpha: DNA microarray analysis. J Atheroscler Thromb. 2008;15(3):160–5.PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alpha N26(804A) allele with coronary artery disease. Eur J Hum Genet. 2004;12(9):770–4.PROCARDIS Consortium. A trio family study showing association of the lymphotoxin-alpha N26(804A) allele with coronary artery disease. Eur J Hum Genet. 2004;12(9):770–4.Nakayama T, Soma M, Sato N, Haketa A, Kosuge K, Aoi N et al. An association study in essential hypertension using functional polymorphisms in lymphotoxin-alpha gene. Am J Hypertens. 2004;17(11 Pt 1):1045–9.Nakayama T, Soma M, Sato N, Haketa A, Kosuge K, Aoi N et al. An association study in essential hypertension using functional polymorphisms in lymphotoxin-alpha gene. Am J Hypertens. 2004;17(11 Pt 1):1045–9.Ikeda S, Tanaka N, Arai T, Chida K, Muramatsu M, Sawabe M. Polymorphisms of LTA, LGALS2, and PSMA6 genes and coronary atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases. Atherosclerosis. 2012;221(2):458–60.Ikeda S, Tanaka N, Arai T, Chida K, Muramatsu M, Sawabe M. Polymorphisms of LTA, LGALS2, and PSMA6 genes and coronary atherosclerosis: a pathological study of 1503 consecutive autopsy cases. Atherosclerosis. 2012;221(2):458–60.Suzuki G, Izumi S, Hakoda M, Takahashi N. LTA 252G allele containing haplotype block is associated with high serum C-reactive protein levels. Atherosclerosis. 2004;176(1):91–4.Suzuki G, Izumi S, Hakoda M, Takahashi N. LTA 252G allele containing haplotype block is associated with high serum C-reactive protein levels. Atherosclerosis. 2004;176(1):91–4.Wang X, Cheng S, Brophy VH, Erlich HA, Mannhalter C, Berger K et al. Stroke SNP Consortium. A meta-analysis of candidate gene polymorphisms and ischemic stroke in 6 study populations: association of lymphotoxin-alpha in nonhypertensive patients. Stroke. 2009;40(3):683–95.Wang X, Cheng S, Brophy VH, Erlich HA, Mannhalter C, Berger K et al. Stroke SNP Consortium. A meta-analysis of candidate gene polymorphisms and ischemic stroke in 6 study populations: association of lymphotoxin-alpha in nonhypertensive patients. Stroke. 2009;40(3):683–95.Yamasaki Y, Katakami N, Sakamoto K, Kaneto H, Matsuhisa M, Sato H et al. Combination of multiple genetic risk factors is synergistically associated with carotid atherosclerosis in Japanese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29 (11):2445–51.Yamasaki Y, Katakami N, Sakamoto K, Kaneto H, Matsuhisa M, Sato H et al. Combination of multiple genetic risk factors is synergistically associated with carotid atherosclerosis in Japanese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2006;29 (11):2445–51.Kumar P, Kumar A, Misra S, Faruq M, Vivekanandhan S, Srivastava AK et al. Association between lymphotoxin alpha (-252 A/G and –804 C/A) gene polymorphisms and risk of stroke in North Indian population: a hospital-based case-control study. Int J Neurosci. 2016; 126(12):1127–35. doi:10.3109/ 00207454.2015.1134527.Kumar P, Kumar A, Misra S, Faruq M, Vivekanandhan S, Srivastava AK et al. Association between lymphotoxin alpha (-252 A/G and –804 C/A) gene polymorphisms and risk of stroke in North Indian population: a hospital-based case-control study. Int J Neurosci. 2016; 126(12):1127–35. doi:10.3109/ 00207454.2015.1134527.Lachmeijer AM, Crusius JB, Pals G, Dekker GA, Arngrímsson R, ten Kate LP. Polymorphisms in the tumor necrosis factor and lymphotoxin-alpha gene region and preeclampsia. Obstet Gynecol. 2001;98(4):612–9.Lachmeijer AM, Crusius JB, Pals G, Dekker GA, Arngrímsson R, ten Kate LP. Polymorphisms in the tumor necrosis factor and lymphotoxin-alpha gene region and preeclampsia. Obstet Gynecol. 2001;98(4):612–9.Schumacher W, Cockcroft J, Timpson NJ, McEniery CM, Gallacher J, Rumley A et al. Association between C-reactive protein genotype, circulating levels, and aortic pulse wave velocity. Hypertension. 2009;53(2):150–7. doi:10.1161/HYPER-TENSIONAHA.108.117622. Epub 2008 Dec 15.Schumacher W, Cockcroft J, Timpson NJ, McEniery CM, Gallacher J, Rumley A et al. Association between C-reactive protein genotype, circulating levels, and aortic pulse wave velocity. Hypertension. 2009;53(2):150–7. doi:10.1161/HYPER-TENSIONAHA.108.117622. Epub 2008 Dec 15.Благодатских К. А., Никитин А. Г., Пушков А. А., Благо- датских Е. Г., Осмоловская В. С., Асейчева О. Ю. и др. Полиморфные маркеры G2667C, G3014A, C3872T, A5237G гена CRP и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Медицинская генетика. 2011;4:3–9. [Blagodatskikh KA, Nikitin AG, Pushkov AA, Blagodatskikh EG, Osmolovkaya VS, Aseicheva OYu et al. Polymorphic markers G2667C, G3014A, C3872T, A5237G of CRP gene and genetic association with unfavorable outcomes of coronary artery disease in patients with history of acute ischemic heart disease. Medical Genetics. 2011;4:3–9. In Russian].Благодатских К. А., Никитин А. Г., Пушков А. А., Благо- датских Е. Г., Осмоловская В. С., Асейчева О. Ю. и др. Полиморфные маркеры G2667C, G3014A, C3872T, A5237G гена CRP и генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни сердца у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца. Медицинская генетика. 2011;4:3–9. [Blagodatskikh KA, Nikitin AG, Pushkov AA, Blagodatskikh EG, Osmolovkaya VS, Aseicheva OYu et al. Polymorphic markers G2667C, G3014A, C3872T, A5237G of CRP gene and genetic association with unfavorable outcomes of coronary artery disease in patients with history of acute ischemic heart disease. Medical Genetics. 2011;4:3–9. In Russian].Hernández-Díaz Y, Tovilla-Zárate CA, Juárez-Rojop I, Baños-González MA, Torres-Hernández ME, López-Narváez ML et al. The role of gene variants of the inflammatory markers CRP and TNF-α in cardiovascular heart disease: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):11958–84.Hernández-Díaz Y, Tovilla-Zárate CA, Juárez-Rojop I, Baños-González MA, Torres-Hernández ME, López-Narváez ML et al. The role of gene variants of the inflammatory markers CRP and TNF-α in cardiovascular heart disease: systematic review and meta-analysis. Int J Clin Exp Med. 2015;8(8):11958–84.Li CS, Guo BR, Guo Z, Yang J, Zheng HF, Wang AL. Association between C-reactive protein gene +1059 G/C poly-morphism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2013;126(24):4780–5.Li CS, Guo BR, Guo Z, Yang J, Zheng HF, Wang AL. Association between C-reactive protein gene +1059 G/C poly-morphism and the risk of coronary heart disease: a meta-analysis. Chin Med J (Engl). 2013;126(24):4780–5.González-Giraldo Y, Barreto GE, Fava C, Forero DA. Ischemic stroke and six genetic variants in CRP, EPHX2, FGA, and NOTCH3 genes: a meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25 (9):2284–2289. pii: S1052–3057 (16)30091-X. doi:10.1016/j.jstro kecerebrovasdis.2016.05.020.González-Giraldo Y, Barreto GE, Fava C, Forero DA. Ischemic stroke and six genetic variants in CRP, EPHX2, FGA, and NOTCH3 genes: a meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2016;25 (9):2284–2289. pii: S1052–3057 (16)30091-X. doi:10.1016/j.jstro kecerebrovasdis.2016.05.020.Kuhlenbaeumer G, Huge A, Berger K, Kessler C, Voelzke H, Funke H et al. Genetic variants in the C-reactive protein gene are associated with microangiopathic ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2010;30(5):476–82. doi:10.1159/000319021.Kuhlenbaeumer G, Huge A, Berger K, Kessler C, Voelzke H, Funke H et al. Genetic variants in the C-reactive protein gene are associated with microangiopathic ischemic stroke. Cerebrovasc Dis. 2010;30(5):476–82. doi:10.1159/000319021.Liu ZZ, Ding XR, Zheng HG, Zhang G, Wang RM, Kang XX. Study on the association of the CRP gene +1444C/T polymorphism with symptomatic carotid artery stenosis. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009;26(4):435–8.Liu ZZ, Ding XR, Zheng HG, Zhang G, Wang RM, Kang XX. Study on the association of the CRP gene +1444C/T polymorphism with symptomatic carotid artery stenosis. Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009;26(4):435–8.Jylhävä J, Eklund C, Pessi T, Raitakari OT, Juonala M, Kähönen M et al. Genetics of C-reactive protein and complement factor H have an epistatic effect on carotid artery compliance: the cardiovascular risk in young fins study. Clin Exp Immunol. 2009;155(1):53–8. doi:10.1111/j.1365–2249.2008.03752Jylhävä J, Eklund C, Pessi T, Raitakari OT, Juonala M, Kähönen M et al. Genetics of C-reactive protein and complement factor H have an epistatic effect on carotid artery compliance: the cardiovascular risk in young fins study. Clin Exp Immunol. 2009;155(1):53–8. doi:10.1111/j.1365–2249.2008.03752Esposito K, Pontillo A, Giugliano F, Giugliano G, Marfella R, Nicoletti G et al. Association of low interleukin-10 levels with the metabolic syndrome in obese women. J Clin Endocr Metab. 2003;88(3):1055–1058.Esposito K, Pontillo A, Giugliano F, Giugliano G, Marfella R, Nicoletti G et al. Association of low interleukin-10 levels with the metabolic syndrome in obese women. J Clin Endocr Metab. 2003;88(3):1055–1058.Sbarsi I, Falcone C, Boiocchi C, Campo I, Zorzetto M, De Silvestri A et al. Inflammation and atherosclerosis: the role of TNF and TNF receptors polymorphisms in coronary artery disease. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007;20(1):145–54.Sbarsi I, Falcone C, Boiocchi C, Campo I, Zorzetto M, De Silvestri A et al. Inflammation and atherosclerosis: the role of TNF and TNF receptors polymorphisms in coronary artery disease. Int J Immunopathol Pharmacol. 2007;20(1):145–54.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.