arthyperАртериальная гипертензия"Arterial’naya Gipertenziya" ("Arterial Hypertension")1607-419X2411-8524Antihypertensive League10.18705/1607-419X-2018-24-6-674-683arthyper-843Research ArticleОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯORIGINAL ARTICLEИнтермиттирующая стимуляция блуждающего нерва для преодоления эффекта «ускользания» реакции частоты сердечных сокращенийIntermittent vagus nerve stimulation allows preventing the “escape” effect of heart rhythm changeshttps://orcid.org/0000-0002-5667-3744ПолещенкоЯ. И.PoleshchenkoYa. I.

Полещенко Яна Игоревна — зоолаборант питомника лабораторных животных.

Yana I. Poleshchenko, zoolaborant, Nursery for Laboratory Animals, Institute of Experimental Medicine.

poleschenko_yai@almazovcentre.comОлейниковД. А.OleynikovD. A.

Олейников Дмитрий Аркадьевич — младший научный сотрудник НИЛ биопротезирования и кардиопротекции, ИЭМ; младший научный сотрудник НИЛ нейромодуляции.

пр. Пархоменко, д. 15,  Санкт-Петербург, 194156.

Dmitry A. Oleynikov, MD, Junior Researcher, Research Laboratory for Bioprosthetics and Cardioprotection, Institute of Experimental Medicine;  Junior Researcher.

15 Parkhomenko avenue, St Petersburg, 194156. 

oleynikov_da@almazovcentre.ruЛукичевВ. Ю.LukichevV. Yu.

Лукичев Вадим Юрьевич — доктор экономических наук, профессор.

Vadim Yu. Lukichev, DSc for Economical Sciences, Professor.

lucichev@rambler.ruХромихинД. А.KhromikhinD. A.

Хромихин Дмитрий Андреевич — ассистент кафедры И4 «Радиоэлектронные системы управления».

Dmitry A. Khromikhin, Assistant, Department for Radioelectronic Managing Systems.

xpom_1@mail.ruКрыловаМ. А.KrylovaM. A.

Крылова Мария Анатольевна — ассистент кафедры И4 «Радиоэлектронные системы управления» .

Maria A. Krylova, Assistant, Department for Radioelectronic Managing Systems.

maria_tiger_1996@mail.ruСонинД. Л.SoninD. L.

Сонин Дмитрий Леонидович — кандидат медицинских наук, заведующий НИО микроциркуляции и метаболизма миокарда, ЦЭБ, ИЭМ ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, ведущий научный сотрудник лаборатории биофизики кровообращения НОИ биомедицины ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России.

Dmitry L. Sonin, MD, PhD, Head, Research Department of Microcirculation and Myocardial Metabolism; Leading Researcher, Laboratory of Circulation Biophysics, Biomedicine Institute.

sonin_dl@almazovcentre.ruКарповА. А.KarpovA. A.

Карпов Андрей Александрович — младший научный сотрудник НИЛ нанотехнологий, Института экспериментальной медицины.

Andrey A. Karpov, MD, Junior Researcher, Research laboratory for Nanotechnology, Institute of Experimental Medicine.

karpov_aa@almazovcentre.ruШубинаП. Ю.ShubinaP. Yu.

Шубина Полина Юрьевна — зоолаборант питомника лабораторных животных ЦДТИ ИЭМ.

Polina Yu. Shubina, zoolaborant, Nursery for Laboratory Animals, Institute of Experimental Medicine.

shubina_pyu@almazovcentre.ruПроцакЕ. С.ProtsakE. S.

Процак Егор Сергеевич — зоолаборант питомника лабораторных животных ЦДТИ ИЭМ.

Egor S. Protsak, zoolaborant, Nursery for Laboratory Animals, Institute of Experimental Medicine.

protsak_es@almazovcentre.ruЛебедевД. С.LebedevD. S.

Лебедев Дмитрий Сергеевич — доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник, НИО аритмологии; профессор.

Dmitry S. Lebedev, MD, PhD, DSc, Professor, Leading Researcher, Research Department of Arrhythmology; Professor.

ГалагудзаМ. М.GalagudzaM. M.

Галагудза Михаил Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, директор Института экспериментальной медицины; профессор кафедры патофизиологии.

Mikhail M. Galagudza, MD, PhD, DSc, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Director, Institute of Experimental Medicine;  Professor, Department of Pathophysiology.

galagudza_mm@almazovcentre.ruМинасянС. М.MinasianS. M.

Минасян Саркис Минасович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник НИО микроциркуляции и метаболизма миокарда Института экспериментальной медицины; старший научный сотрудник лаборатории патофизиологии НОИ Биомедицины.

Sarkis M. Minasian, MD, PhD, Senior Researcher, Research Department of Microcirculation and Myocardial Metabolism, Institute of Experimental Medicine; Senior Researcher, Laboratory of Pathophysiology, Biomedicine Department.

МихайловЕ. Н.MikhaylovE. N.

Михайлов Евгений Николаевич — доктор медицинских наук, главный научный сотрудник НИЛ нейромодуляции НИО аритмологии;  профессор.

Eugene N. Mikhaylov, MD, PhD, DSc, Leading Researcher, Research Laboratory for Neuromodulation, Research Department of Arrhythmology; Professor.

Федеральное государственное бюджетное учреждение   «Национальный медицинский исследовательский центр  имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения   Российской Федерации.РоссияAlmazov National Medical Research Centre.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение   высшего образования «Балтийский государственный   технический университет «ВОЕНМЕХ» им. Д. Ф. Устинова».РоссияBaltic State Technical University “Voenmeh” n. a. D. F. Ustinov.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение   высшего образования «Балтийский государственный   технический университет «ВОЕНМЕХ» им. Д. Ф. Устинова».Russian FederationBaltic State Technical University “Voenmeh” n.a. D. F. Ustinov.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение   «Национальный медицинский исследовательский центр  имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения   Российской Федерации; Государственное бюджетное образовательное   учреждение высшего профессионального образования   «Первый Санкт-Петербургский государственный   медицинский университет имени академика И. П. Павлова»  Министерства здравоохранения Российской Федерации.РоссияAlmazov National Medical Research Centre; Leading Researcher, Laboratory of Circulation Biophysics, Biomedicine Institute.Russian Federation Федеральное государственное бюджетное учреждение   «Национальный медицинский исследовательский центр  имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения   Российской Федерации.РоссияAlmazov National Medical Research Centre.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение   «Национальный медицинский исследовательский центр  имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения   Российской Федерации; Федеральное государственное автономное образовательное  учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский  государственный электротехнический университет «ЛЭТИ»  им. В. И. Ульянова (Ленина)».РоссияAlmazov National Medical Research Centre; Saint-Petersburg Electrotechnical University “LETI”.Russian Federation Федеральное государственное бюджетное учреждение   «Национальный медицинский исследовательский центр  имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения   Российской Федерации;  Государственное бюджетное образовательное   учреждение высшего профессионального образования   «Первый Санкт-Петербургский государственный   медицинский университет имени академика И. П. Павлова»  Министерства здравоохранения Российской Федерации.РоссияAlmazov National Medical Research Centre; First Pavlov Medical University of St. Petersburg.Russian FederationФедеральное государственное бюджетное учреждение   «Национальный медицинский исследовательский центр  имени В. А. Алмазова» Министерства здравоохранения   Российской Федерации;  Государственное бюджетное образовательное   учреждение высшего профессионального образования   «Первый Санкт-Петербургский государственный   медицинский университет имени академика И. П. Павлова»  Министерства здравоохранения Российской Федерации.РоссияAlmazov National Medical Research Centre; First Pavlov Medical University of St. Petersburg.Russian Federation201827122018246674683Copyright © Полещенко Я.И., Олейников Д.А., Лукичев В.Ю., Хромихин Д.А., Крылова М.А., Сонин Д.Л., Карпов А.А., Шубина П.Ю., Процак Е.С., Лебедев Д.С., Галагудза М.М., Минасян С.М., Михайлов Е.Н., 20192019Полещенко Я.И., Олейников Д.А., Лукичев В.Ю., Хромихин Д.А., Крылова М.А., Сонин Д.Л., Карпов А.А., Шубина П.Ю., Процак Е.С., Лебедев Д.С., Галагудза М.М., Минасян С.М., Михайлов Е.Н.Poleshchenko Y.I., Oleynikov D.A., Lukichev V.Y., Khromikhin D.A., Krylova M.A., Sonin D.L., Karpov A.A., Shubina P.Y., Protsak E.S., Lebedev D.S., Galagudza M.M., Minasian S.M., Mikhaylov E.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://htn.almazovcentre.ru/jour/article/view/843Актуальность

Актуальность. Электрическая стимуляция блуждающего нерва была предложена для лечения целого ряда заболеваний: эпилепсии, сердечной недостаточности, ожирения. Был предложен подход к ограничению ишемического и реперфузионного повреждения миокарда путем стимуляции вагуса. Особая значимость воздействия на вагус обусловлена его способностью замедлять частоту сердечных сокращений, снижать артериальное давление, влиять на перфузию миокарда. Эффекты подпороговой стимуляции вагуса способствуют стабилизации вариабельности ритма сердца и уменьшению ишемических и реперфузионных желудочковых аритмий. Однако методика стимуляции блуждающего нерва, позволяющая воспроизводимо получать эффект активации нерва с преодолением феномена «ускользания» сердечно-сосудистых реакций, не была освещена соответствующим образом в предыдущих публикациях.

Цель исследования

Цель исследования. Определить параметры продолжительной стимуляции вагуса, при которой возможно замедлять частоту сердечных сокращений (отрицательный хронотропный эффект), избегая эффекта «ускользания» от парасимпатической активации.

Материалы и методы

Материалы и методы. В эксперименте использовались самцы крыс линии Вистар (n = 9). Всем животным проводилось хирургическое выделение цервикального сегмента вагуса. Далее к изолированному стволу левого блуждающего нерва крепились специальные электроды, соединенные со специально разработанным электрическим генератором импульсов. Проводилась регистрация электрокардиограммы, артериальное давление измерялось прямым методом в правой общей сонной артерии. На первом этапе проводилось изучение параметров стимуляции, воспроизводимо индуцирующих замедление частоты ритма и не приводящих к повреждению нерва. На втором этапе проводилось тестирование режимов интермиттирующей стимуляции, способной преодолеть эффект «ускользания» снижения частоты ритма.

Результаты

Результаты. Во время эксперимента у 5 животных были выявлены следующие параметры тока, вызывающие воспроизводимый эффект снижения частоты ритма на 30 ± 20 % и не вызывающие видимого повреждения нерва: прямоугольный импульс, 30 Гц, 0,5 мс, 1–2 В (0,6–0,8 мА). При стимуляции 50 Гц было выявлено поражение ствола нерва в 1 случае. При стимуляции 20 Гц получены чрезмерное снижение частоты ритма и артериального давления. Интермиттирующая стимуляция нерва тестировалась у 4 животных и приводила к повторяемому эффекту снижения частоты ритма на 38 ± 15 %. Выявлено, что при длительности эпизодов стимуляции 45 сек и перерывами между эпизодами стимуляции 15 сек достигнуто приемлемое модулирование парасимпатической активности вагуса, без эффекта «ускользания» реакции частоты ритма.

Заключение

Заключение. Предложенная методика интермиттирующей стимуляции способствует проявлению вагусных эффектов на миокард и позволяет избежать эффекта «ускользания» снижения частоты ритма. 

Background

Background. Vagus nerve stimulation has been proposed for the treatment of a number of diseases. The positive effects of vagus nerve stimulation on ischemic and reperfusion myocardial injury has been tested in experimental models. However, the escape effect of vagus activation on heart rate and the methodology to overcome this effect have not been reported properly.

Objective

Objective. The purpose of the study is to evaluate parameters of prolonged stimulation that decrease heart rate and allow overcoming the escape effect of vagus nerve activation.

Design and methods

Design and methods. We used Wistar rats (n = 9). Cervical section was performed under general anesthesia. Left vagus nerve isolated from adjacent tissue was contacted with custom stimulation electrodes and a custom pulse generator. Blood pressure was measured in the right common carotid artery. Limb electrocardiogram was continuously recorded. First, stimulation parameters repeatedly evoking vagal reaction (decrease in heart rate) without nerve damage were evaluated. Second, parameters of intermittent stimulation that allowed repeat and consistent heart rate decrease were assessed.

Results

Results. During experiments, in 5 animals the following parameters leading to sustained 30 ± 20 % heart rate reduction were found: rectangular pulse, 30 Hz, 0,5 ms, 1–2 V (0,6– 0,8 mA). Stimulation with 50 Hz frequency led to nerve damage in 1 case. Stimulation with 20 Hz frequency led to heart rate over-suppression of heart rate and blood pressure. Intermittent nerve stimulation was tested in 4 animals and led to repeated heart rate decrease by 38 ± 15 %. The parameters which helped to avoid escape effect on heart rate change were the following: the length of stimulation episode of 45 s and interruption of stimulation for 15 s.

Conclusion

Conclusion. Intermittent electrical stimulation evokes vagal reactions on heart rate and allows overcoming the escape effect of vagal activation. 

вегетативная нервная системаблуждающий нервстимуляцияэффект «ускользания»сердечный ритмautonomic nervous systemvagus nervestimulationescape effectheart rateРФФИ № 18–29–02036 и 18–315–20050 Russian Foundation of Fundamental  Studies, projects № 18–29–02036 and  № 18–315–20050ReferencesVanoli E., De Ferrari G, Stramba-Badiale M, Hull SS Jr, Foreman RD, Schwartz PJ. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction. Circ Res. 1991;68(5):1471–1481.Vanoli E., De Ferrari G, Stramba-Badiale M. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction. Circulation, 1987; 76:1471-1482Schwartz P, Zuanetti G. Role of the autonomic nervous system in reperfusion arrhythmias. J Moll Cell Cadiol. 1988;20 (Suppl. 2):113–118.Schwartz P, Zuanetti G. Autonomic nervous system and reperfusion arrhythmias. J Moll Cell Cadiol, 1988; 20: 113-118Zuanetti G, De Ferrari GM, Priori SG, Schwartz PJ. Protective effect of vagal stimulation on reperfusion arrhythmias in cats. Circ Res. 1987;61(3):429–435.De Ferrari G, Zuanetti G. Protective effect of vagal stimulation on reperfusion arrhythmias in cats. Circulation Research, 1987; 61: 429-435De Ferrari, Vanoli E, Stramba-Badiale M, Hull SS Jr, Foreman RD, Schwartz PJ. Vagal reflexes and survival during acute myocardial ischemia in conscious dogs with healedmyocardial infarction. Am J Physiol. 1991;261(1 Pt. 2): H63–H69.De Ferrari, Vanoli E, Stramba-Badiale M. Vagal reflexes and survival during acute myocardial ischemia in conscious dogs with healedmyocardial infarction. Am. J. Physiol., 1990; 201: H63-H69Corr P, Gills R. Role of the vagus nerves in the cardiovascular changes induced by coronary occlusion. Circulation. 1974;49 (1):86–97.Corr P., Gills R. Role of the vagus nerves in the cardiovascular changes induced by coronary occlusion. Circulation, 1974; 49: 86-97Martins JB, Zipes DP. Effects of sympathetic and vagal nerves on recovery properties of the endocardium and epicardium of the canine left ventricle. Circ Res. 1980;46(1):100–110.Martins JB, Zipes DP. Effects of sympathetic and vagal nerves on recovery properties of the endocardium and epicardium of the canine left ventricle. Circ Res, 1980; 48: 100-110Thoren P. Role of cardiac vagal C-fibers in cardiovascular control. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 1979;86:1–94.Thoren P. Role of cardiac vagal C-fibers in cardiovascular control. Rev Physiol Biochem Pharmacol, 1979; Vol 86: 1-94Sebastien PJ, Wouten RB, Veldkamp MW. Treatment of atrial and ventricular arrhythmias through autonomic modulation. J Am Coll Cardiol. 2015;1(6):497–508.Sebastien PJ, Wouten RB, Veldkamp MW. Treatment of atrial and ventricular arrhythmias through autonomic modulation. JACC; clinical electrophysiology, 2015; vol 1 (6): 497-508Vanoli E, De Ferrari G. Prevention of life-threating arrhythmias by pharmacologic stimulation of the muscarinic receptors with oxotremorine. Am Heart J. 1992;124(4):883–890.Vanoli E., De Ferrari G. Prevention of life-threating arrhythmias by pharmacologic stimulation of the muscarinic receptors with oxotremorine. Am Heart Journal, 1992; 124 (4): 883-890.Kalla M, Herring N, Paterson DJ. Cardiac sympatho-vagal balance and ventricular arrhythmia. Auton Neurosci. 2016;199:29– 37. doi:10.1016/j.autneu.2016.08.016Kalla M, Herring N, Paterson DJ. Cardiac sympatho-vagal balance and ventricular arrhythmia. Autonomic neuroscience: basic and clinical, 2016; 199: 29-37Lakkata EG, Maltsev VA, Vinogradova TM. A coupled SYSTEM of intracellular Ca 2+ clocks and surface membrane voltage clocks controls the timekeeping mechanism of the hearts pacemaker. Circ Res. 2010;106(4):658–673. doi:10.1161/ CIRCRESAHA.109.206078Lakkata EG, Maltsev VA. A coupled SYSTEM of intracellular CA+2 clocks and surface membrane voltage clocks controls the timekeeping mechanism of the hearts pacemaker. Circ. Res., 2010; 106: 658-673Schultz R Rassaf T, Massion PB, Kelm M, Balligand JL. Recent advances in the understanding of the role of the nitric oxide in cardiovascular homeostasis. Pharmaol Ther 2005;108 (3):225–256.Schultz R, Massion PB. Recent advances in the understanding of the role of the nitric oxide in cardiovascular homeostasis. Pharmaol Ther, 2005; 108: 225-256Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension. Eur Heart J. 2018;39 (33):3021–3104. doi:10.1093/eurheartj/ ehy339Schwartz P, Pagani M, Lombardi F. A cardiocardiac sympathovagal reflex in the cat. Circulation research, 1973; Vol XXXII: 215-220.Schwartz P, Pagani M, Lombardi F, Malliani A, Brown AM. A cardiocardiac sympathovagal reflex in the cat. Circ Res. 1973;32 (2):215–220.Karemaker JM. How the vagus nerve produces beat-to-beat heart rate variability; experiments in rabbits to mimic in vivo vagal patterns. Journal of clinical and translational research, 2015; 1(3): 190-204Karemaker JM. How the vagus nerve produces beat-to-beat heart rate variability; experiments in rabbits to mimic in vivo vagal patterns. J Clin Transl Res. 2015;1(3):190–204.Raper C, Wale J. Sympathetic involvement in vagal escape and the effects of beta-receptor blocking drugs. European J Pharmacol, 1969; 8: 47-57.Raper C, Wale J. Sympathetic involvement in vagal escape and the effects of beta-receptor blocking drugs. Eur J Pharmacol. 1969;8(1):47–57.Obrink KJ, Essex HE. Chronotropic effects of vagal stimulation and acetylcholine on certain mammalian hearts with special reference on the mechanism of vagal escape. J Am Physiol, 1953; 174: 321-330.Obrink KJ, Essex HE. Chronotropic effects of vagal stimulation and acetylcholine on certain mammalian hearts with special reference on the mechanism of vagal escape. J Am Physiol. 1953;174(2):321–330.Wallace AG, Dogget WM. Pacemaker activity during vagal escape rhythms. Circ Research, 1964; Vol 15 (2): 93-102Wallace AG, Dogget WM. Pacemaker activity during vagal escape rhythms. Circ Res. 1964;15(2):93–102.Groves DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29(3):493-500.Groves DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29(3):493–500.George MS., Sackeim HA, Rush AJ. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol.Psyhiatr. 2000; 47: 287-295George MS, Sackeim HA, Rush AJ, Marangell LB, Nahas Z, Husain MM. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol Psyhiatr. 2000;47(4):287–295.Chen M, Yu L, Ouyang F. The right side or left side of non-invasive transcutaneous vagus nerve stimulation: based on conventional wisdom or scientific evidence. International Journal of cardiology, 2015; 187: 44-45Chen M, Yu L, Ouyang F, Liu Q, Wang Z, Wang S et al. The right side or left side of non-invasive transcutaneous vagus nerve stimulation: based on conventional wisdom or scientific evidence. Intern J Cardiol. 2015;187:44–45. doi:10.1016/j.ijcard. 2015.03.351Ardell L., Randall W.C. Selective vagal innervation of sinoatrial and atrioventricular nodes in canine heart. Am. J. Physiol., 1986; 251 (4 Pt 2): H764–H773Ardell L, Randall WC. Selective vagal innervation of sinoatrial and atrioventricular nodes in canine heart. Am J Physiol. 1986;251(4 Pt 2):H764–H773.Pelleg A., Hurt C.M., Soler-Baillo J.M., Polansky M. Electrophysiological-anatomic correlates of ATP-triggered vagal reflex in dogs. Am. J. Physiol., 1993; 265 (2 Pt 2): H681–H690.Pelleg A, Hurt CM, Soler-Baillo JM, Polansky M. Electrophysiological-anatomic correlates of ATP-triggered vagal reflex in dogs. Am J Physiol. 1993;265(2 Pt 2):H681–H690.Hamann J.J., Ruble S.B., Stolen C., Wang M., Gupta R.C., Rastogi S. et al., Vagus nerve stimulation improves left ventricular function in a canine model of chronic heart failure. Eur. J. Heart Fail., 2013; 15 (12): 1319–1326Hamann JJ, Ruble SB, Stolen C, Wang M, Gupta RC, Rastogi S et al. Vagus nerve stimulation improves left ventricular function in a canine model of chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2013;15(12):1319–1326.Spuck S., Tronnier V., Orosz I., Schönweiler R., Sepehrnia A., Nowak G., Sperner J. Operative and technical complications of vagus nerve stimulator implantation. Neurosurgery, 2010; 67 (2 Suppl. Operative): 489–494.Spuck S, Tronnier V, Orosz I, Schönweiler R, Sepehrnia A, Nowak G et al. Operative and technical complications of vagus nerve stimulator implantation. Neurosurgery. 2010;67 (2 Suppl. Operative):489–494.George MS., Sackeim HA, Rush AJ. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol.Psyhiatr. 2000; 47: 287-295Erlanger J, Gasser ILS. The action potential in fibers of slow conduction in spinal roots and somatic nerves. Am J Physiol. 1930;92 (1):43–82.Erlanger, J., Gasser, I.L.S., 1930. The action potential in fibers of slow conduction in spinal roots and somatic nerves. Am. J. Physiol., 92, 43–81.Woodbury DM, Woodbury JW Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats. Epilepsia. 1990;31 (Suppl 2): S7–S19.Woodbury, D.M., Woodbury, J.W. Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats. Epilepsia, 1990; 31 (Suppl 2): S7–S19.Zabara J. Inhibition of experimental seizures in canines by repetitive vagal-stimulation. Epilepsia, 1992;33(6):1005–1012.Zabara, J. Inhibition of experimental seizures in canines by repetitive vagal-stimulation. Epilepsia, 1992; 33: 1005–1012.Malliani M, Pagani M, Lombardi F. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation. 1991;84 (2):482–492.Malliani M, Pagani M, Lombardi F. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation, 1991; 84: 482-492.Chase MH, Sterman MB, Clemente CD. Cortical and subcortical patterns of response to afferent vagal stimulation. Exp Neurol. 1966;16(1):36–49.Chase, M.H., Sterman, M.B., Clemente, C.D. Cortical and subcortical patterns of response to afferent vagal stimulation. Exp. Neurol., 1966; 16: 36–49.Jones JFX, Wang Y, Jordan D. Heart rate responses to selective stimulation of cardiac vagal C fibers in anaesthetized cats, rats and rabbits. J Physiol. 1995;489(Pt 1):203–214.Jones JFX, Wang Y, Jordan D. Heart rate responses to selective stimulation of cardiac vagal C fibers in anaesthetized cats, rats and rabbits. Journal of Physiology, 1995; 489: 203-214.Berger RD, Saul JP, Cohen RJ. Transfer function analysis of autonomic regulation. I. Canine atrial rate response. Am J Physiol. 1989;256(1 Pt 2):H142-H152.Berger RD, Saul JP, Cohen RJ. Transfer function analysis of autonomic regulation. I. Canine atrial rate response. Am J Physiol., 1989; 256: H142-H152.Mokrane A, LeBlanc AR, Nadeau R. Transfer function analysis of vagal control of heart rate during synchronized vagal stimulation. Am J Physiol. 1995;269(6 Pt 2): H1931–H1940.Mokrane A, LeBlanc AR, Nadeau R. Transfer function analysis of vagal control of heart rate during synchronized vagal stimulation. Am J Physiol., 1995; 269: H1931-H1940.Mesirca P, Marger L, Toyoa F. The G-protein-gated K+ channel, IKACh, is required for regulation of pacemaker activity and recovery of resting heart rate after sympathetic stimulation. J Gen Physiol. 2013;142(2):113–126.Mesirca P, Marger L, Toyoa F. The G-protein-gated K+ channel, IKACh, is required for regulation of pacemaker activity and recovery of resting heart rate after sympathetic stimulation. J. Gen. Physiol, 2013; 142 (2): 113-126.Undem BJ, Chuaychoo B, Lee MG, Weinreich D, Myers AC, Kollarik M. Subtypes of vagal afferent C-fibres in guinea-pig lungs. J Physiol. 2004;556(Pt 3):905–917.Undem BJ, Chuaychoo B, Lee MG, Weinreich D, Myers AC & Kollarik M. Subtypes of vagal afferent C-fibres in guinea-pig lungs. J Physiol., 2004; 556, 905–917.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.