Нарушения липидного обмена, активность параоксоназы 1 и полиморфизм L55M и Q192R в гене параоксоназы 1 у больных ишемической болезнью сердца

Цель исследования - анализ антиатерогенной роли фермента параоксоназы 1, исследование гидролитической активности PON1 в сопоставлении со структурными особенностями кодирующего ее гена PON1, липидными и липопротеиновыми показателями крови и показателями перекисного окисления липидов. Материалы и методы. Обследовано 227 мужчин (средний возраст 46,9 ± 0,5 года), больных ишемической болезнью сердца (ИБС), перенесших инфаркт миокарда (ИМ) в возрасте до 45 лет, и 114 мужчин без признаков патологии сердечно-сосудистой системы в возрасте от 28 до 56 лет (средний возраст 40,0 ± 0,5 года). У всех пациентов определяли концентрации общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови, а также измерили гидролитическую активность PON1 с использованием в качестве субстрата фенилацетата. Уровень перекисного окисления липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА). Полиморфизм L55M и Q192R гена PON1 определяли методом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Результаты. У больных, перенесших ИМ в возрасте до 45 лет, уровни ОХС и ТГ оказались достоверно выше (р = 0,024 и р < 0,001 соответственно), а ХС ЛПВП - достоверно ниже (р < 0,001), по сравнению с показателями у здоровых мужчин. Уровни МДА в плазме крови и в эритроцитах больных, перенесших ИМ, были достоверно выше, чем уровни аналогичного показателя у здоровых мужчин (р < 0,001), и находились в прямой корреляции с уровнями ОХС и ТГ (р = 0,01 и р < 0,001 соответственно). В то же время уровни активности PON1 у больных были снижены, по сравнению с показателями у здоровых мужчин (р < 0,001), и находились в прямой корреляции с уровнями ХС ЛПВП (p = 0,05). При этом активность параоксоназы 1 была достоверно ниже у больных ИБС-носителей аллеля 192R по гену PON1, по сравнению с этим показателем у гомозиготных носителей аллеля Q192 (p = 0,012). Выводы. Исследование активности PON1 у больных ИБС, наряду с факторами риска атеросклероза, влияющими на нее, таких как окислительный стресс, атерогенный липидный профиль сыворотки крови и генетический полиморфизм, важно для дифференцированного подхода к диагностике и лечению ИБС.

ишемическая болезнь сердца, параоксоназа 1, генетический полиморфизм

1. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваск. терапия и профилактика. - 2004. - Т. 3, № 3. - C. 11-14.

2.

3. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения // Руководство для врачей. - СПб., 1999. - 262 с.

4.

5. Escola-Gil J.C., Calpe-Berdiel L., Palomer X. et al. Antiatherogenic role of high-density lipoproteins: insights from genetically engineered-mice <http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16368520?ordinalpos=14&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum> // Front. Biosci. - 2006. - Vol. 1, № 11. - P. 1328-1348.

6.

7. Lamb R.E., Goldstein B.J. Modulating an oxidative-inflammatory cascade: potential new treatment strategy for improving glucose metabolism, insulin resistance, and vascular function // Int. J. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 62, № 7. - P. 1087-1095.

8.

9. Navab M., Ananthramaiah G.M., Reddy S.T. et al. The oxidation hypothesis of atherogenesis: the role of oxidized phospholipids and HDL // J. Lipid Res. - 2004. - Vol. 45, № 6. - P. 993-1007.

10.

11. La Du B., Aviram M., Billecke S. et al. On the physiological role(s) of the paraoxonases // Chem. Biol. Interact. - 1999. - Vol. 119, № 120. - P. 379-388.

12.

13. Mackness B., Durrington P.N., Mackness M.I. The paraoxonase gene family and coronary heart disease // Curr. Opin. Lipidol. - 2002. - Vol. 13, № 4. - P. 357-362.

14.

15. Aviram M., Rosenblat M. Paraoxonases and cardiovascular diseases: pharmacological and nutritional influences // Curr. Opin. Lipidol. - 2005. - Vol. 16, № 4. - P. 393-399.

16.

17. Mackness M.I., Arrol S., Durrington P.N. Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein // FEBS Lett. - 1991. - Vol. 286, № 1-2. - P. 152-154.

18.

19. Aviram M., Rosenblat M., Bisgaier C.L. et al. Paraoxonase inhibits high-density lipoprotein oxidation and preserves its functions. A possible peroxidative role for paraoxonase // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101, № 8. - P. 1581-1590.

20.

21. Navab M., Hama S.Y., Anantharamaiah G.M. et al. Normal high density lipoprotein inhibits three steps in the formation of mildly oxidized low density lipoprotein: steps 2 and 3 // J. Lipid Res. - 2000. - Vol. 41, № 9. - P. 1495-1508.

22.

23. Jarvik G.P., Hatsukami T.S., Carlson C. et al. Paraoxonase activity, but not haplotype utilizing the linkage disequilibrium structure, predicts vascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, № 8. - P. 1465-1471.

24.

25. Thyagarajan B., Jacobs D.R., Carr J.J. et al. Factors associated with paraoxonase genotypes and activity in a diverse, young, healthy population: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study // Clin. Chem. - 2008. - Vol. 54, № 4. - P. 738-746.

26.

27. Deakin S., James R. Genetic and environmental factors modulating serum concentrations and activities of the antioxidant enzyme paraoxonase-1 // Clin. Sci. - 2004. - Vol. 107, № 5. - P. 435- 447.

28.

29. Deakin S., Leviev I., Guernier S. et al. Simvastatin modulates expression of the PON1 gene and increases serum paraoxonase: a role for sterol regulatory element-binding protein-2 // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, № 11. - P. 2083-2089.

30.

31. Saha N., Roy A.C., Teo S.H. et al. Influence of serum paraoxonase polymorphism in serum lipids and apolipoproteins // Clin. Genet. - 1991. - Vol. 40, № 4. - P. 277-282.

32.

33. Cherki M., Berrougui H., Isabelle M. et al. Effect of PON1 polymorphism on HDL antioxidant potential is blunted with aging // Exp. Gerontol. - 2007. - Vol. 42, № 8. - P. 815-824.

34.

35. Playfer J.R., Eze L.C., Bullen M.F. et al. Genetic polymorphism and interethnic variability of plasma paraoxonase activity // J. Med. Genet. - 1976. - Vol. 13, № 5. - P. 337-342.

36.

37. Humbert R., Adler D.A., Disteche C.M. et al. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism // Nat. Genet. - 1993. - Vol. 3, № 1. - P. 73-76.

38.

39. Adkins S., Gan K.N., Mody M. et al. Molecular basis for the polymorphic forms of human serum paraoxonase/arylesterase: glutamine for arginine at position 191, for the respective A or B allozymes // Am. J. Hum. Genet. - 1993. - Vol. 52, № 3. - P. 598-608.

40.

41. Gaidukov L., Rosenblat M., Aviram M. et al. The 192R/Q polymorphs of serum paraoxonase PON1 differ in HDL binding, lipolactonase stimulation, and cholesterol efflux // J. Lipid Res. - 2006. - Vol. 47, № 11. - P. 2492-2502.

42.

43. Hegele R.A., Brunt J.H., Connelly P.W. A polymorphism of the paraoxonase gene associated with variation in plasma lipoproteins in a genetic isolate // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1995. - Vol. 15, № 1. - P. 89-95.

44.

45. Aviram M., Hardak E., Vaya J. et al. Human serum paraoxonases (PON1) Q and R selectively decrease lipid peroxides in human coronary and carotid atherosclerotic lesions: PON1 esterase and peroxidase-like activities // Circulation. - 2000. - Vol. 101, № 21. - P. 2510-2517.

46.

47. Draganov D.I., Teiber J.F., Speelman A. et al. Human paraoxonases (PON1, PON2, and PON3) are lactonases with overlapping and distinct substrate specificities // J. Lipid Res. - 2005. - Vol. 46, № 6. - P. 1239-1247.

48.

49. Rosenblat M., Gaidukov L., Khersonsky O. et al. The catalytic histidine dyad of high density lipoprotein-associated serum paraoxonase-1 (PON1) is essential for PON1-mediated inhibition of low density lipoprotein oxidation and stimulation of macrophage cholesterol efflux // J. Biol. Chem. - 2006. Vol. 281, № 11. - P. 7657-7665.

50.

51. Тугушева Ф.А., Куликова А.И., Зубина И.М. Особенности перекисного окисления липидов крови больных хроническим гломерулонефритом в стадии нарушения функции почек на фоне нефротического синдрома // Вопр. мед. химии. - 1993. - Т. 39, № 2. - С. 18-21.

52.

53. Eckerson H.W., Romson J., Wyte C et al. The human serum paraoxonase polymorphism: identification of phenotypes by their response to salts // Am. J. Hum. Genet. - 1983. - Vol. 35, № 2. - P. 214-227.

54.

55. Kujiraoka T., Oka T., Ishihara I. et al. A sandwich enzyme-linked immunosorbent assay for human serum paraoxonase concentration // J. Lipid Res. - 2000. - Vol. 41, № 8. - P. 1358-1363.

56.

57. Климов А.Н., Перова Н.В., Трюфанов В.Ф. и др. Липиды и липопротеиды плазмы крови в популяциях мужчин и женщин в возрастном аспекте // Эпидемиология и факторы риска ишемической болезни сердца / Под ред. А.Н. Климова. - Л., 1989. - С. 36-57.

58.

59. Blin N., Stafford D.W. A general method for isolation of high molecular weight DNA from eukaryotes // Nucleic Acids Res. - 1976. - Vol. 3, № 99. - P. 2303-2308.

60.

61. Oliveira S.A., Mansur A.P., Ribeiro C.C. et al. PON1 M/L55 mutation protects high-risk patients against coronary artery disease // Int. J. Cardiol. - 2004. - Vol. 94, № 1. - P. 73-77.

62.

63. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. - М.: Медиа Сфера, 1998. - C. 264-267.

64.

65. Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы // Кардиология. - 2000. - Т. 40, № 7. - С. 48-61.

66.

67. Irshad M., Chaudhuri P.S. Oxidant-antioxidant system: role and significance in human body // Indian J. Exp. Biol. - 2002. - Vol. 40, № 11. - P. 1233-1239.

68.

69. Valko M., Leibfritz D., Moncol J. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. - Vol. 39, № 1. - P. 44-84.

70.

71. Ferré N., Tous M., Paul A. et al. Paraoxonase Gln-Arg(192) and Leu-Met(55) gene polymorphisms and enzyme activity in a population with a low rate of coronary heart disease // Clin. Biochem. - 2002. - Vol. 35, № 3. - P. 197-203.

72.

73. van Himbergen T.M., van der Schouw Y.T., Voorbij H.A. et al. Paraoxonase (PON1) and the risk for coronary heart disease and myocardial infarction in a general population of Dutch women // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 199, № 2. - P. 408-414.

74.

75. Senturk T., Sarandol E., Gullulu S. et al. Serum arylesterase activity is negatively correlated with inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes // Saudi Med. J. - 2009. - Vol. 30, № 3. - P. 334-339.

76.

77. Cabana V.G., Reardon C.A., Feng N. et al. Serum paraoxonase: effect of the apolipoprotein composition of HDL and the acute phase response // J. Lipid Res. - 2003. - Vol. 44, № 4. - P. 780-792.

78.

79. Gocmen A.Y., Gumuslu S., Semiz E. Association between paraoxonase-1 activity and lipid peroxidation indicator levels in people living in the Antalya region with angiographically documented coronary artery disease // Clin. Cardiol. - 2004. - Vol. 27, № 7. - P. 426-430.

80.

81. Sen-Banerjee S., Siles X., Campos H. Tobacco smoking modifies association between Gln-Arg192 polymorphism of human paraoxonase gene and risk of myocardial infarction // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. - Vol. 20, № 9. - P. 2120-2126.

82.

83. Balcerzyk A., Zak I., Krauze J. Protective effect of R allele of PON1 gene on the coronary artery disease in the presence of specific genetic background // Dis. Markers. - 2008. - Vol. 24, № 2. - P. 81-88.

84.

85. Gaidukov L., Viji R.I., Yacobson S. et al. ApoE induces serum paraoxonase PON1 activity and stability similar to ApoA-I // Biochemistry. - 2010. - Vol. 49, № 3. - P. 532-538.