Роль АМРА-рецепторов в механизмах нейропротективного эффекта ишемического посткондиционирования головного мозга

Цель исследования — изучить роль AMPA-рецепторов в реализации нейропротективного эффекта ишемического посткондиционирования (ИПостК) при обратимой глобальной ишемии переднего мозга у монгольских песчанок. Материалы и методы. Обратимую глобальную ишемию головного мозга моделировали двухсторонней окклюзией общих сонных артерий у монгольских песчанок в течение 7 минут. ИПостК было индуцировано тремя 15-секундными эпизодами реперфузии/реокклюзии. Антагонист АМPA-рецепторов NBQX вводили однократно внутрибрюшинно на второй минуте ишемии в дозе 30 мг/кг. В раннем и отдаленном реперфузионном периоде оценивали количество жизнеспособных нейронов в СА1, СА2, СА3 и СА4 полях гиппокампа. Результаты. Обратимая 7-минутная ишемия спустя 48 часов реперфузии приводила к значимому уменьшению числа жизнеспособных нейронов в полях СА1 и СА3 гиппокампа, в отдаленном реперфузионном периоде (7 суток) значимое уменьшение числа жизнеспособных нейронов отмечалось в полях СА1, СА3 и СА4. Применение ИПостК приводило к увеличению числа жизнеспособных нейронов в полях СА1 и СА3 гиппокампа в раннем реперфузионном периоде и в полях СА1, СА3 и СА4 — в позднем. Совместное применение ИПостК и антагониста АМРАрецепторов NBQX сопровождалось ослаблением нейропротективного эффекта первого до уровня, сопоставимого по выраженности с эффектом отдельного применения антагониста АМРА-рецепторов NBQX для нейронов СА1 и СА3 полей гиппокампа. Выводы. В механизмы реализации нейропротективного эффекта ИПостК наряду с другими процессами вовлечена активация АМРА-рецепторов. 

1. Шляхто Е. В., Баранцевич Е. Р., Щербак Н. С., Галагудза М. М. Молекулярные механизмы формирования ишемической толерантности головного мозга. Часть 1. Вестник РАМН. 2012;(6):42–50. [Shlyakhto EV, Barantsevich ER, Shcherbak NS, Galagudza MM. Molecular mechanisms of development of cerebral tolerance to ischemia. Part 1. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2012; (6):42–50. In Russian].

2. Zhao H. Ischemic postconditioning as a novel avenue to protect against brain injury after stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2009;29(5):873–85.

3. Harukuni I, Bhardwaj A. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia. Neurol Clin. 2006;24(1):1–21.

4. Sheardown MJ, Suzak PD, Nordholm L. AMPA but not NMDA, receptor antagonism is neuroprotective in gerbil ischemia, even when delayed 24 h. Eur J Pharmacol. 1993; 236(3):347–53.

5. Kawasaki-Yatsugi S, Yatsugi S, Koshiya K, ShimizuSasamata M. Neuroprotective effect of YM90K, an AMPA-receptor antagonist, against delayed neuronal death induced by transient global cerebral ischemia in gerbils and rats. Jpn J Pharmacol. 1997;74(3):253–260.

6. Gorter JA, Petrozzino JJ, Aronica EM, Rosenbaum DM, Opitz T, Bennett MV et al. Global ischemia induces downregulation of GluR2 mRNA and increases AMPA receptor-mediated Ca2+ influx in hippocampal CA1 neurons of gerbil. J Neurosci. 1997; 17(16):6179–88.

7. Loskota WJ, Lomax P, Verity MA. A stereotaxic atlas of the mongolian gerbil brain. Ann Arbor Science Publishers. Ann Arbor, Mich. USA. 1974.

8. Kirino T, Tamura A, Sano K. A reversible type of neuronal injury following ischemia in the gerbil hippocampus. Stroke. 1986;17(3):455–459.

9. Stummer W, Weber K, Tranmer B, Baethmann A, Kempski O. Reduced mortality and brain damage after locomotor activity in gerbil forebrain ischemia. Stroke. 1994;25(9):1862– 1869.

10. Radenovic L, Selakovic V, Janac B, Andjus PR. Neuroprotective efficiency of NMDA receptor blockade in the striatum and CA3 hippocampus after various durations of cerebral ischemia in gerbils. Acta Physiol Hung. 2011; 98 (1):32–44.

11. Buchan AM, Li H, Cho S, Pulsinelli WA. Blockade of the AMPA receptor prevents CA I hippocampal injury following severe but transient forebrain i schemia in adult rats. Neurosci Lett. 1991;132(2):255–258.

12. Chittajallu R, Braighwaite SP, Clarke VR, Henley JM. Kainate receptors: units, synaptic localization and function. Trends Pharmacol Sci. 1999;20 (1):26–35.

13. Hollmann M, Heinemann S. Cloned glutamate receptors. Annu Rev Neurosci. 1994;17:31–108.

14. Wenthold RJ, Petralia RS, Blahos J, Niedzielski AS. Evidence for multiple AMPA receptor complexes in hippocampal CA1/CA2 neurons. J Neurosci. 1996;16 (6):1982–1989.

15. Hazell AS. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts and treatment strategies. Neurochem Int. 2007;50 (7–8):941–953.

16. Hollmann M, Hartley M, Heinemann S. Ca2+ permeability of KA-AMPA-gated glutamate receptor channels depends on subunit composition. Science. 1991;252(5007):851–853.

17. Burnashev N. Calcium permeability of glutamate-gated channels in the central nervous system. Curr Opin Neurobiol. 1996;6(3):311–317.

18. Geiger JR, Melcher T, Koh DS, Sakmann B, Seeburg PH, Jonas P et al. Relative abundance of subunit mRNAs determines gating and Ca2+ permeability of AMPA receptors in principal neurons and interneurons in rat CNS. Neuron. 1995;15(1):193– 204.

19. Peng PL, Zhong X, TuW, Soundarapandian MM, Molner P, Zhu D et al. ADAR2-dependent RNA editing of AMPA receptor subunit GluR2 determines vulnerability of neurons in forebrain ischemia. Neuron. 2006;49 (5):719–733.

20. Щербак Н. С., Галагудза М. М., Кузьменков А. Н., Овчинников Д. А., Юкина Г. Ю., Баранцевич Е. Р. Морфофункциональные изменения зоны СА1 гиппокампа у монгольских песчанок при применении ишемического посткондиционирования. Морфология. 2012;142(5):12–16. [Shcherbak NS, Galagudza MM, Kuz’menkov AN, Ovchinnikov DA, Yukina GYu, Barantsevich ER. Morpho-functional changes of hippocampal CA1 area in Mongolian gerbils after ischemic postconditioning. Morfologiia. 2012;142(5):12–16. In Russian]

21. Andine P, Jacobson I, Hagberg H. Enhanced calcium up take by CA1 pyramidal cell dendrites in the postischemic phase despite subnormal evoked field potentials: Excitatory amino acid receptor dependency and relationship to neuronal damage. J Cereb Blood Flow Metab. 1992;12(5):773–783.

22. Aoyagi A, Saito H, Abe K, Nishiyama N. Early impairment and late recovery of synaptic transmission in the rat dentate gyrus following transient forebrain ischemia in vivo. Brain Res. 1998;799:130–137.

23. BernabeuR,SharpFR. NMDAandAMPA/kainateglutamate receptors modulate dentate neurogenesis and CA3 synapsin-I in normal and ischemic hippocampus. J Cereb Blood Flow Metab. 2000;20(12):1669–1680.

24. Dirnagl U, Becker K, Meisel A. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia: from experimental strategies to clinical use. Lancet Neurol. 2009;8:398–412.

25. Bond A, Lodge D, Hicks CA, Ward MA, O’Neill MJ. NMDA receptor antagonism, but not AMPA receptor antagonism attenuates induced ischaemic tolerance in the gerbil hippocampus. Eur J Pharmacol. 1999;380(2–3):91–99.

26. Ding ZM, Wu B, Zhang WQ, Lu XJ, Lin YC, Genc YJ et al. Neuroprotective effects of ischemic preconditioning and postconditioning on global brain ischemia in rats through the same effect on inhibition of apoptosis. Int J Mol Sci. 2012;13 (5):6089–6101.