Органопротективные свойства комбинированной терапии рамиприлом и индапамидом у больных с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени

Цель исследования — оценить влияние комбинированной антигипертензивной терапии рамиприлом и индапамидом на структурно-функциональное состояние сердца, сосудов, почек, вегетативной нервной системы и печени у больных артериальной гипертензией (АГ) и неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).
Материалы и методы. Проведено открытое проспективное наблюдательное исследование с участием 30 пациентов с АГ I–II стадии, 1–2-й степени в сочетании с НАЖБП (Fatty liver index (FLI) > 60) в возрасте от 45 до 65 лет. За 5–7 дней до первичного обследования больным отменяли антигипертензивные препараты. После этого всем пациентам была назначена одна из фиксированных комбинаций рамиприла (2,5/5 мг/сут) и индапамида (0,625/1,25 мг) в зависимости от необходимой дозировки и даны рекомендации по изменению образа жизни и снижению массы тела (переход на средиземноморский тип питания c уменьшением калоража на 500–1000 ккал от исходного и физическая аэробная нагрузка не менее 150 минут в неделю). Проводили клиническое обследование, измерение «офисного» артериального давления (АД), суточного мониторирования АД (СМАД), центрального АД (ЦАД), скорости распространения пульсовой волны (СРПВ), эхокардиографии и вариабельности сердечного ритма. Также оценивали функциональное состояние почек и структурно-функциональное состояние печени до и после лечения. 
Результаты. На фоне 24-недельной терапии фиксированной комбинацией рамиприла и индапамида (в средней суточной дозировке 4,04 ± 1,24 и 1,01 ± 0,31 мг соответственно) у больных АГ и НАЖБП достигнуты целевые значения АД. При оценке СМАД установлено статистически значимое снижение как систолического, так и диастолического АД в дневные и ночные часы. Кроме того, применение комбинированной терапии привело к снижению ЦАД и индекса аугментации. В процессе лечения также отмечались уменьшение жесткости артериальной стенки в сосудах мышечного типа (p = 0,0166) и снижение числа пациентов с парадоксальной пробой (p = 0,0320), что говорит об уменьшении эндотелиальной дисфункции у данной категории больных. При оценке функционального состояния почек через 6 месяцев антигипертензивной терапии отмечено увеличение клиренса креатинина (Кокрофт–Голт) после проведенного лечения (р = 0,0439), но не отмечено повышения скорости клубочковой фильтрации (CKDEPI) (р = 0,1617). Отмечены изменения структурно-функциональных показателей сердца: повысилась фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) (р = 0,0398), уменьшились толщина задней стенки ЛЖ (р = 0,0457), конечно-систолический размер (р = 0,0286), относительная толщина стенки (р = 0,0419) и индекс массы миокарда ЛЖ (р = 0,0002). При оценке вариабельности ритма сердца выявлена положительная динамика показателей (уменьшилось число пациентов с SDNN < 50 (р < 0,0001) и вырос показатель RMSSD (р < 0,0001)), что говорит об уменьшении тонуса симпатической регуляции и увеличении парасимпатического тонуса на фоне проведенного лечения. Это подтверждается значимым увеличением пациентов с нормотоническим типом вегетативной реактивности. На фоне полугодовой комбинированной терапии рамиприлом/индапамидом и соблюдения рекомендаций по изменению образа жизни и снижению массы тела снизились расчетные индексы стеатоза (p = 0,0278) и фиброза печени (p = 0,0166). 
Заключение. Комбинированная антигипертензивная терапия рамиприлом и индапамидом хорошо переносится пациентами, обладает высокой антигипертензивной эффективностью и демонстрирует органопротективные свойства в отношении органов-мишеней: сердца, сосудов, почек, вегетативной нервной системы и печени.

1. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В., Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Баранова Е.И., и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):149–218. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786

2. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M et al. ESC Scientific Document Group, 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104. doi:10.1093/eurheartj/ehy339

3. Younossi ZM. Non-alcoholic fatty liver disease — a global public health perspective. J Hepatol. 2019;70(3):531–544. doi:10.1016/j.jhep.2018.10.033

4. Maurice J, Manousou P. Non-alcoholic fatty liver disease. Clin Med. 2018:18(3);245–250. doi:10.7861/clinmedicine.18-3-245

5. Лазебник Л.Б., Голованова Е.В., Туркина С.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Драпкина О.М. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени у взрослых: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов, третья версия. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;1(1):4–52. doi:10.31146/1682-8658-ecg‑185-1-4-52

6. Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabhakaran D et al. 2020 International society of hypertension global hypertension practice guidelines. 2020;75(6):1334–1357. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026

7. Sung KC, Wild SH, Byrne CD. Development of new fatty liver, or resolution of existing fatty liver, over five years of followup, and risk of incident hypertension. J Hepatol. 2014;60(5):1040–1045. doi:10.1016/j.jhep.2014.01.009

8. Oikonomou D, Georgiopoulos G, Katsi V, Kourek C, Tsioufis C, Alexopoulou A et al. Non-alcoholic fatty liver disease and hypertension. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(9):979–985. doi:10.1097/meg.0000000000001191

9. Ono M, Ochi T, Munekage K, Ogasawara M, Hirose A, Nozaki Y et al. Angiotensinogen gene haplotype is associated with the prevalence of Japanese non-alcoholic steatohepatitis. Hepatol Res. 2011;41(12):1223–1229. doi:10.1111/j.1872-034X.2011.00883

10. Villela-Nogueira C, Leite N, Cardoso C, Salles G. NAFLD and increased aortic stiffness: parallel or common physiopathological mechanisms? Int J Mol Sci. 2016;17(4):460. doi:10.3390/ijms17040460

11. Jaruvongvanich V, Chenbhanich J, Sanguankeo A, Rattanawong P, Wijarnpreecha K, Upala S. Increased arterial stiffness in nonalcoholic fatty liver disease. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017;29(9):e28–e35. doi:10.1097/meg.0000000000000909

12. Стаценко М.Е., Стрельцова А.М., Туровец М.И. Влияние неалкогольной жировой болезни печени на показатели артериальной жесткости и риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией. Архивъ внутренней медицины. 2020;10(4):296–304. doi: 10.20514/2226-6704-2020-10-4-296-304

13. Чихладзе Н. М., Чазова И. Е. Артериальная гипертония и почки. Consilium Medicum. 2015;17(10):8–12. doi:10.26442/2075–1753_2015.10.8–12

14. Шляхто Е.В., Конради А.О. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2003;9(3):81–88.

15. Илюхин О. В., Лопатин Ю. М. Скорость распространения пульсовой волны и эластические свойства магистральных артерий: факторы, влияющие на их механические свойства, возможности диагностической оценки. Вестник ВолгГМУ. 2006;1(17):3–8. doi:10.15829/1560-4071-2013-5-3-8

16. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of echocardiography and the European Association of cardiovascular imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(3):233–270. doi:10.1093/ehjci/jev014

17. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В., Гаврилушкин А.П., Довгалевский П.Я., Кукушкин Ю.А. и др. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации). Вестник аритмологии. 2001;24:65–87.

18. Bedogni G, Bellentani S, Miglioli L, Masutti F, Passalacqua M, Castiglione A et al. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC. Gastroenterology. 2006;6:33–38. doi:10.1186/1471-230X‑6-33

19. Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC et al. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD. Hepatology. 2007;45(4):846–854. doi:10.1002/hep.21496

20. Kario K, Hoshide S, Mizuno H, Kabutoya T, Nishizawa M, Yoshida T et al. Nighttime blood pressure phenotype and cardiovascular prognosis. Circulation. 2020;142(19):1810–1820.

21. Бойцов С.А. Следствия и уроки исследования ASCOT. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007;6(6):91–97.

22. Wójtowicz J, Łempicka A, Łuczyński W, Szczepański W, Zomerfeld A, Semeran K et al. Central aortic pressure, arterial stiffness and echocardiographic parameters of children with overweight/obesity and arterial hypertension. Adv Clin Exp Med. 2017;26(9):1399–404. doi:10.17219/acem/65485

23. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet. 2000;355(9200):253–259. doi:10.1016/s0140-6736(99)12323-7

24. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Окрытая, многоцентровая, рандомизированная, научно-практическая программа МИНОТАВР: промежуточный анализ результатов. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006;5(2):81–88.

25. Sassard J, Bataillard A, McIntyre H. An overview of the pharmacology and clinaillard A, McIntyre H. An overview of the pharmacology and clinical efficacy of indapamide sustained release. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(6):637–645. doi:10.1111/j.1472-8206.2005.00377.x

26. London G, Schmieder R, Calvo C, Asmar R. Indapamide SR versus candesartan and amlodipine in hypertension: the X–CELLENT Study. Am J Hypertens. 2006;19(1):113–21. doi:10.1016/j.amjhyper.2005.06.027

27. Asmar RG, London GM, O’Rourke ME, Safar ME; REASON Project Coordinators and Investigators. Improvement in blood pressure, arterial stiffness and wave reflections with a verylow-dose perindopril/indapamide combination in hypertensive patient: a comparison with atenolol. Hypertension. 2001;38(4):922–26. doi:10.1161/hy1001.095774

28. Стаценко М. Е., Щербакова Т. Г., Беленкова С. В., Спорова О. Е. Длительная терапия индапамидом больных артериальной гипертонией пожилого и старческого возраста: возможности кардионефропротекции и влияние на качество жизни. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2009;5(5):22–28. doi:10.20996/1819-6446-2009-5-5-22-28

29. Стаценко М.Е., Щербакова Т.Г., Спорова О.Е., Беленкова С.В., Калашникова Ю.В. Эффективность лечения артериальной гипертензии у больных пожилого и старческого возраста. Российский кардиологический журнал. 2008;(6):27–32.

30. Foster RE, Johnson DB, Barilla F, Blackwell GG, Orr R, Roney M et al. Changes in left ventricular mass and volumes in patients receiving angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy for left ventricular dysfunction after Q-wave myocardial infarction. Am Heart J. 1998;136(2):269–275. doi:10.1053/hj.1998.v136.89405

31. Lonn E, Shaikholeslami R, Yi Q, Bosch J, Sullivan B, Tanser P et al. Effects of ramipril on left ventricular mass and function in cardiovascular patients with controlled blood pressure and with preserved left ventricular ejection fraction: a substudy of the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Trial. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12):2200–2206. doi:10.1016/j.jacc.2003.10.073

32. Brown L, Karmakar C, Gray R, Jindal R, Lim T, Bryant CJ. Heart rate variability alterations in late life depression: a metaanalysis. J Affect Disord. 2018;235:456–466. doi:10.1016/j.jad.2018.04.071 33. Koenig J, Thayer JF. Sex differences in healthy human heart rate variability: a meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2016;64:288–310. doi:10.1016/j.neubiorev.2016.03.007

33. Стаценко М.Е., Стрельцова А.М., Тыщенко И.А., Туровец М.И. Вариабельность сердечного ритма и риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени. Терапия. 2021;85–93. doi:10.18565/therapy.2021.2.85–93

34. Кляшев С.М., Кляшева Ю.М., Рычков А.Ю., Кузьмина Е.Н., Близнякова Е.В.. Влияние эналаприла на состояние кардиореспираторной системы у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом и артериальной гипертензией. Вестник аритмологии. 2001;2:26–9.

35. Cabandugama PK, Gardner MJ, Sowers JR. The renin angiotensin aldosterone system in obesity and hypertension. Med Clin North Am. 2017;101(1):129–137. doi:10.1016/j.mcna.2016.08.009

36. Zidek W, Schrader J, Lüders S, Matthaei S, Hasslacher C, Hoyer J et al. Ramiprilbased versus diuretic-based antihypertensive primary treatment in patients with pre-diabetes (ADaPT) study. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:1. doi:10.1186/1475-2840-11-1

37. Mitrovic V, Klein HH, Krekel N, Kreuzer J, Fichtlscherer S, Schirmer A et al. Influence of the angiotensin converting enzyme inhibitor ramipril on high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) in patients with documented atherosclerosis. Z Kardiol. 2005;94(5):336–342. doi:10.1007/s00392-005-0222-5

38. Lombardi R, Airaghi L, Targher G, Serviddio G, Maffi G, Mantovani A et al. Liver fibrosis by FibroScan® independently of established cardiovascular risk parameters associates with macrovascular and microvascular complications in patients with type 2 diabetes. Liver Int. 2020;40(2):347–354. doi:10.1111/liv.14274

39. Tamaki N, Kurosaki M, Takahashi Y, Itakura Y, Inada K, Kirino S et al. Liver fibrosis and fatty liver are independently associated with cardiovascular disease risk. J Gastroenterol Hepatol. 2021;36(10)2960–2966. doi:10.1111/jgh.15589

40. Perticone M, Maio R, Caroleo B, Sciacqua A, Suraci E, Gigliotti S et al. Serum γ-glutamyltransferase concentration predicts endothelial dysfunction in naïve hypertensive patients. Biomedicines. 2020;8(7):207. doi:10.3390/biomedicines8070207

41. Spoto B, D’Arrigo G, Tripepi G, Bolignano D, Zoccali C. Serum gamma-glutamyltransferase, oxidized LDL and mortality in the elderly. Aging Clin Exp Res. 2021;33(5):1393–1397. doi:10.1007/s40520-019-01391-4