Влияние нового стимулятора растворимой гуанилатциклазы на агрегацию тромбоцитов и функции сосудистого эндотелия при экспериментальном ишемическом инсульте на фоне артериальной гипертензии

Актуальность. Коррекция эндотелиальной дисфункции при артериальной гипертензии (АГ) является важным способом предупреждения мозгового инсульта. При высоком риске этого осложнения установлена терапевтическая эффективность лекарственных средств, активирующих растворимую гуанилатциклазу (рГЦ) и продукцию 3’,5’-гуанозинмонофосфата (цГМФ) независимо от оксида азота (NO). Данная работа посвящена исследованию антиагрегантной и эндотелийпротективной активности нового стимулятора рГЦ производного индолинона 2-[2-[(5RS)-5-(гидроксиметил)-3-метил-1,3-оксазолидин-2-илиден]-2-цианоэтилиден]-1H-индол-3(2H)-она (шифр — GRS) при экспериментальном ишемическом инсульте (ИИ) на фоне АГ. Ранее было показано, что соединение GRS тормозит агрегацию тромбоцитов, снижает артериальное давление (АД) у спонтанно-гипертензивных крыс линии SHR, препятствует окклюзии сосудов при экспериментальном артериальном и венозном тромбозе. В качестве препарата сравнения использовали включенный в стандарт вторичной профилактики ИИ антиагрегант, блокатор рецепторов P2Y₁₂ тромбоцитов клопидогрел.

Цель работы — исследовать антиагрегантную и эндотелийпротективную активность нового производного индолинона, стимулятора рГЦ (шифр — GRS) в сравнении с действием антиагреганта клопидогрела на модели ИИ, развившегося на фоне высокого АД у спонтанно-гипертензивных крыс линии SHR.

Материалы и методы. У спонтанно-гипертензивных крыс линии SHR (n = 78) моделировали фокальную ишемию/реперфузию головного мозга (ФИРГМ). Соединение GRS в дозе 10 мг/кг и клопидогрел в дозе 10 мг/кг вводили в желудок 1 раз в день ежедневно за 3 суток до моделирования ишемии/реперфузии и в течение 5 суток после нее. Изучали агрегацию тромбоцитов и функциональное состояние эндотелия сосудов.

Результаты. При модели ФИРГМ у крыс линии SHR повышалась амплитуда агрегации тромбоцитов и развивалась эндотелиальная дисфункция с нарушением сосудорасширяющей активности эндотелия. Соединение GRS и клопидогрел при курсовом введении препятствовали повышению агрегации тромбоцитов (p < 0,05), соединение GRS уменьшало дисфункцию эндотелия (p < 0,05).

Заключение. Стимулятор рГЦ производное индолинона GRS тормозит повышенную агрегацию тромбоцитов и предупреждает развитие эндотелиальной дисфункции у крыс после ФИРГМ; эндотелийпротективное действие соединения GRS не связано с его антиагрегантной активностью.

1. Higashi Y, Kihara, Noma K. Endothelial dysfunction and hypertension in aging. Hypertens Res. 2012; 35(11):1039–1047. doi: 10.1038/hr.2012.138

2. Власов Т.Д., Нестерович И.И., Шиманьски Д.А. Эндотелиальная дисфункция: от частного к общему. Возврат к «старой парадигме»? Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2019; 18(2):19–27. doi: 10.24884/1682-6655-2019-18-2-19-27

3. Петрищев Н.Н., Шестакова С.А., Дорохова Л.Н., Мельникова Е.В. Антиагрегантная активность сосудов мозга в норме и при ишемии. Физиологический журнал СССР. 1989;75(11):1515–1520.

4. Chirkov YY, Horowitz JD. Impaired tissue responsiveness to organic nitrates and nitric oxide: a new therapeutic frontier? Pharmacol Ther. 2007; 116(2):287–305. doi: 10.1016/j.pharmthera.2007.06.012

5. Горшков А.Ю., Федорович А.А., Драпкина О.М. Дисфункция эндотелия при артериальной гипертензии: причина или следствие? Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2019;18(6):62-68. doi:10.15829/1728-8800-2019-6-62-68

6. Власов Т.Д., Петрищев НН., Лазовская ОА. Дисфункция эндотелия. Правильно ли мы понимаем этот термин? Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2020;17(2):76–84. https://doi.org/10.21292/2078-5658-2020-17-2-76-84

7. Hoffmann F, Feil R, Kleppisch T, Schlossmann J. Function of cGMP-dependent proteinkinases as revealed by gene deletion. Physiol Pev. 2006;86(1):1–23. doi: 10.1152/physrev.00015.2005

8. Sandner P, Zimmer DP, Milne GT, Follmann M, Hobbs A, Stasch JP. Soluble Guanylate Cyclase Stimulators and Activators. Handb Exp Pharmacol. 2021;264:355-394. doi: 10.1007/164_2018_197

9. Makhoul S, Walter E, Pagel O, Walter U, Sickmann A, Gambaryan S et al. Effects of the NO/soluble guanylate cyclase/cGMP system on the functions of human platelets. Nitric Oxide. 2018;76:71–80. doi: 10.1016/j.niox.2018.03.008

10. Быков В.В., Чернышева Г.А., Смольякова В.И., Серебров В.Ю., Хазанов В.А., Удут В.В. Антиагрегантная активность нового производного индолинона. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2019; 82(7):10–13. doi: 10.30906/0869-2092-2019-82-7-10-13

11. Быков В.В., Быкова А.В., Смольякова В.И., Чернышева Г.А., Алиев О.И., Анищенко А.М. и др. Антитромботическая активность производного индолинона – стимулятора растворимой гуанилатциклазы. Разработка и регистрация лекарственных средств. Принята в печать.

12. Hamilos M, Petousis S, Parthenakis F. Interaction between platelets and endothelium: from pathophysiology to new therapeutic options. Cardiovasc Diagn Ther. 2018;8(5):568–580. doi: 10.21037/cdt.2018.07.01

13. Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Танашян М.М. Современный взгляд на назначение антиагрегантных препаратов для вторичной профилактики некардиоэмболического ишемического инсульта. Эффективная фармакотерапия. Неврология и психиатрия. Спецвыпуск «Вторая столица». 2018;24:82–86.

14. Клинические рекомендации: Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых [Интернет]. Москва: Официальный сайт Научного центра неврологии. Ссылка: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/171_2.

15. Giachini FR, Leite R, Osmond DA, Lima VV, Inscho EW, Webb RC et al. Anti-platelet therapy with clopidogrel prevents endothelial dysfunction and vascular remodeling in aortas from hypertensive rats. PLoS One. 2014;9(3):e91890. doi: 10.1371/journal.pone.0091890

16. Diener H-C, Hankey GJ. Primary and Secondary Prevention of Ischemic Stroke and Cerebral Hemorrhage. Journal of the American College of Cardiology, 2020;75(15):1804–1818. doi: 10.1016/j.jacc.2019.12.072

17. Коган А.Х. Хирургический метод моделирования коронароокклюзионного инфаркта и аневризмы сердца у крыс. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1979;3:79–81.

18. Сидехменова А.В., Алиев О.И., Анищенко А.М., Шаманаев А.Ю., Федорова Е.П., Плотников М.Б. Динамика показателей тромбоцитов, лейкоцитов и функциональной активности эндотелия у молодых крыс линии SHR. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2015;30(3):61-50.

19. Галаган М.Е., Широколова А.В., Ванин А.Ф. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников. Вопросы медицинской химии. 1991;37(1):67–70.

20. Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г., Гладченко М.П., Артюшкова Е.Б., Пашин Е.Н. и др. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при LNAME-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте. Кубанский научный медицинский вестник. 2006;10:72–77.

21. Yang Q, He GW, Underwood MJ, Yu CM. Cellular and molecular mechanisms of endothelial ischemia/reperfusion injury: perspectives and implications for postischemic myocardial protection. Am J Transl Res. 2016;8(2):76–777.

22. Yamamoto K, Nishimura R, Kato F, Naito A, Suda R, Sekine A et al. Protective role of endothelial progenitor cells stimulated by riociguat in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 2020;299:263-270. doi: 10.1016/j.ijcard.2019.07.017

23. Boerrigter G, Costello-Boerrigter LC, Cataliotti A, Lapp H, Stasch JP, Burnett JCJr. Targeting heme-oxidized soluble guanylate cyclase with BAY 58-2667 in experimental heart failure. BMC Pharmacol. 2007;7(1):9. doi:10.1186/1471-2210-7-S1-P9

24. Китаева Е.Ю., Шпрах В.В. Антиагреганты в лечении и вторичной профилактике ишемического инсульта (обзор литературы). Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. 2017;2(2):109–113.