Роль rs2297518 гена NOS 2 как генетического биомаркера артериальной гипертонии и фенотипа «артериальная гипертония и головная боль напряжения» (пилотное исследование в Восточной Сибири)

Оксид азота (NO) играет важную патогенетическую роль в релаксации сосудов и является молекулой кандидатом на роль общего патогенетического звена в развитии артериальной гипертонии (АГ) и головной боли напряжения (ГБН).

Цель исследования — изучение ассоциации однонуклеотидного варианта (ОНВ) rs2297518 гена NOS 2, кодирующего индуцибельную NO-синтазу, с риском развития АГ и клинического фенотипа «АГ + ГБН» у взрослых трудоспособного возраста, проживающих в крупном промышленном городе Восточной Сибири.

Материалы и методы. Все участники (N = 91) были разделены на две группы наблюдения: группа 1 (пациенты с АГ) — 60 человек, включая основную подгруппу (пациенты с АГ без головной боли) — 30 человек и сопоставимую подгруппу (пациенты с клиническим фенотипом «АГ + ГБН») — 30 человек; группа 2 (контрольная — здоровые добровольцы) — 31 человек. Определение носительства ОНВ rs2297518 гена NOS 2 (локус 17q11.2) осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени.

Результаты. Минорная аллель А rs2297518 гена NOS 2 была статистически значимо ассоциирована с высоким риском развития АГ (отношение шансов (ОШ) = 8,43 [95 % доверительный интервал (ДИ): 2,33-30,46], р = 0,000223) и фенотипа «АГ + ГБН» (ОШ = 5,44 [95 % ДИ: 1,46-20,21], р = 0,006) по сравнению с контрольной группой. При анализе ассоциации гетерозиготного генотипа GA rs2297518 гена NOS 2 также была выявлена его статистически значимая ассоциация с высоким риском развития АГ (ОШ = 8,17 [95 % ДИ: 2,03-32,79], р = 0,001).

Заключение. Проведенное исследование продемонстрировало, что минорная аллель А ОНВ rs2297518 (26096597 G > A) гена NOS 2, кодирующего индуцибельную NO-синтазу (iNOS), может рассматриваться как клинически значимый генетический биомаркер, в первую очередь, АГ в европейской популяции Восточной Сибири. В тоже время будущие исследования могут уточнить роль этого ОНВ как генетического биомаркера фенотипа «АГ + ГБН».

1. Gu Q, Dillon CF, Burt VL, Gillum RF. Association of hypertension treatment and control with all-cause and cardiovascular disease mortality among US adults with hypertension. Am J Hypertens. 2010;23(1):38-45. doi:10.1038/ajh.2009.191

2. Rapsomaniki E, Timmis A, George J, Pujades-Rodriguez M, Shah AD, Denaxas S et al. Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: Lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specific associations in 1∙25 million people. Lancet. 2014;383(9932):1899-911. doi:10.1016/S0140-6736(14)60685-1

3. Алябьева П. В., Храмченко М. А., Шнайдер Н. А., Каскаева Д. С., Петрова М. М., Насырова Р. Ф. Случай поздней диагностики клинического фенотипа «головная боль напряжения и артериальная гипертония». Лечащий врач. 2022;25(7-8):21-26. doi:10.51793/OS.2022.25.8.003

4. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS). The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38(1):1-211. doi:10.1177/0333102417738202

5. Петрова М. М., Москалева П. В., Шнайдер Н. А., Насырова Р. Ф. Коморбидность артериальной гипертонии и головной боли напряжения. Кардиология. 2020;60(10):132-140. doi:10.18087/cardio.2020.10.n1363

6. Морозова Н. И., Мулерова Т. А., Цыганкова Д. П., Индукаева Е. В., Баздырев Е. Д., Нахратова О. В. и др. Факторы, предрасполагающие к прогрессированию атеросклероза каротидных артерий у пациентов с артериальной гипертензией. Сибирское медицинское обозрение. 2022;(1):37-44. doi:10.20333/25000136-2022-1-37-44

7. Zhai Z, Wang Z, Wang L, Chen S, Ren H, Wang D. Relationship between inducible NOS single-nucleotide polymorphisms and hypertension in Han Chinese. Herz. 2017;43(5): 461- 465. doi:10.1007/s00059-017-4591-0

8. Oliveira-Paula GH, Lacchini R, Coeli-Lacchini FB, Junior HM, Tanus-Santos JE. Inducible nitric oxide synthase haplotype associated with hypertension and responsiveness to antihypertensive drug therapy. Gene. 2013;515(2):391-395. doi:10.1016/j.gene.2012.12.059

9. Nikkari ST, Määttä KM, Kunnas TA. Functional inducible nitric oxide synthase gene variants associate with hypertension. Medicine (Baltimore). 2015;94(46):e1958. doi:10.1097/MD.0000000000001958

10. Shnayder N, Petrova M, Moskaleva P, Shesternya P, Pozhilenkova E, Nasyrova R. The role of single-nucleotide variants of NOS 1, NOS 2, and NOS 3 genes in the comorbidity of arterial hypertension and tension-type headache. Molecules. 2021;26(1556):1-15. doi:10.3390/brainsci11060753

11. Попова А. А., Березикова Е. Н., Маянская С. Д., Яковлева Н. Ф. Эндотелиальная дисфункция и механизмы ее формирования. Сибирское медицинское обозрение. 2010;4(64):7-11

12. Голиков ПП. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний. Глава 4. Сердечно-сосудистая система и генерация оксида азота. Москва: ИД Медпрактика-М, 2004. C. 61-76

13. Toda N, Ayajiki K, Okamura T. Cerebral blood flow regulation by nitric oxide: Recent advances. Pharmacol Rev. 2009;61(1):62-97. doi:10.1124/pr.108.000547

14. Nasyrova R, Moskaleva P, Vaiman E, Shnayder N, Blatt N, Rizvanov A. Genetics factors of nitric oxid’s system in psychoneurological disorders. Int J Mol Sci. 2020;21(5):1604. doi:10.3390/ijms21051604

15. Herken H, Uz E, Ozyurt H, Akyol O. Red blood cell nitric oxide levels in patients with schizophrenia. Schizophr Res. 2001;52(3):289-290. doi:10.1016/s0920-9964(00)00169-9

16. Hancock DB, Martin ER, Vance JM, Scott WK. Nitric oxide synthase genes and their interactions with environmental factors in Parkinson’s disease. Neurogenetics. 2008;9(4):249-262. doi:10.1007/s10048-008-0137-1

17. Levinsson A, Olin AC, Björck L, Rosengren A, Nyberg F. Nitric oxide synthase (NOS) single nucleotide polymorphisms are associated with coronary heart disease and hypertension in the INTERGENE study. Nitric Oxide. 2014;39:1-7. doi:10.1016/j.niox.2014.03.164

18. Rossi GP, Taddei S, Virdis A, Cavallin M, Ghiadoni L, Favilla S et al. The T-786C and Glu298Asp polymorphisms of the endothelial nitric oxide gene affect the forearm blood flow responses of Caucasian hypertensive patients. J Am Coll Cardiol. 2003;41(6):938-945. doi:10.1016/s0735-1097(02)03011-5

19. Men C, Tang K, Lin G, Li J, Zhan Y. ENOS-G894T polymorphism is a risk factor for essential hypertension in China. Indian J Biochem Biophys. 2011;48(3):154-157.

20. Gamil S, Erdmann J, Abdalrahman IB, Mohamed AO. Association of NOS 3 gene polymorphisms with essential hypertension in Sudanese patients: a case control study. BMC Med Genet. 2017;18(1):128. doi:10.1186/s12881-017-0491-7

21. Nassereddine S, Idrissi HH, Habbal R, Abouelfath R, Korch F, Haraka M et al. The polymorphism G894T of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) gene is associated with susceptibility to essential hypertension (EH) in Morocco. BMC Med Genet. 2018;19(1):127. doi:10.1186/s12881-018-0638-1

22. Mattila JT, Thomas AC. Nitric oxide synthase: noncanonical expression patterns. Front Immunol. 2014;5:478. doi:10.3389/fimmu.2014.00478

23. Fagerberg L, Hallström BM, Oksvold P, Kampf C, Djurinovic D, Odeberg J et al. Analysis of the human tissue-specific expression by genome-wide integration of transcriptomics and antibody-based proteomics. Mol Cell Proteomics. 2014;13(2):397- 406. doi:10.1074/mcp.M113.035600

24. Olesen J. Nitric oxide-related drug targets in headache. Indeed, selective n-NOS and i-NOS inhibitors are already in early clinical development. Neurotherapeutics. 2010;7(2):183-190. doi:10.1016/j.nurt.2010.03.006

25. NCBI. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/ (accessed on 8 September 2022).

26. Geography of Genetic Variants Browser. Available online: http://www.popgen.uchicago.edu/ggv (accessed on 8 September 2022)

27. Wang L, Wang X, Laird N, Zuckerman B, Stubblefield P, Xu X. Polymorphism in maternal LRP8 gene is associated with fetal growth. Am J Hum Genet. 2006;78(5):770-777. doi:10.1086/503712

28. Yi X, Zhu L, Sui G, Li J, Luo H, Yu M et al. Inflammation and endothelial function relevant genetic polymorphisms and carotid plaque in Chinese population. J Atheroscler Thromb. 2020;27(9):978-994. doi:10.5551/jat.53074

29. O’Neill S, Brault J, Stasia MJ, Knaus UG. Genetic disorders coupled to ROS deficiency. Redox Biol. 2015;6:135-156. doi:10.1016/j.redox.2015.07.009

30. Mansur TOS, Gonçalves FM, Martins-Oliveira A, Speciali JG, Dach F, Lacchini R et al. Inducible nitric oxide synthase haplotype associated with migraine and aura. Mol Cell Biochem. 2012;364(1-2):303-308. doi:10.1007/s11010-012-1231-0

31. Gonçalves FM, Luizon MR, Speciali JG, Martins-Oliveira A, Dach F, Tanus-Santos JE. Interaction among nitric oxide (NO)related genes in migraine susceptibility. Mol Cell Biochem. 2012;370(1-2):183-189. doi:10.1007/s11010-012-1409-5

32. Ran C, Michalska JM, Fourier C, Sjostrand C, Waldenlind E, Steinberg A et al. Analysis of NOS Gene polymorphisms in relation to cluster headache and predisposing factors in Sweden. Brain Sci. 2020;11(1):34. doi:10.3390/brainsci11010034

33. Wigner P, Czarny P, Synowiec E, Bijak M, Bialek K, Talarowska M et al. Variation of genes involved in oxidative and nitrosative stresses in depression. Eur Psychiatry. 2018;48:38-48. doi:10.1016/j.eurpsy.2017.10.012

34. Wang Y, Huang X, He F. Mechanism and role of nitric oxide signaling in periodontitis. Exp Ther Med. 2019;18(5):3929-3935. doi:10.3892/etm.2019.8044

35. Yamamoto Y, Kiyohara C, Suetsugu-Ogata S, Hamada N, Nakanishi Y. Biological interaction of cigarette smoking on the association between genetic polymorphisms involved in inflammation and the risk of lung cancer: a case-control study in Japan. Oncol Lett. 2017;13(5):3873-3881. doi:10.3892/ol.2017.5867

36. Wang Z, Feng K, Yue M, Lu X, Zheng Q, Zhang H et al. A non-synonymous SNP in the NOS 2 associated with septic shock in patients with sepsis in Chinese populations. Hum Genet. 2013;132(3):337-346. doi:10.1007/s00439-012-1253-4

37. Paul KC, Sinsheimer JS, Rhodes SL, Cockburn M, Bronstein J, Ritz B. Organophosphate pesticide exposures, nitric oxide synthase gene variants, and gene-pesticide interactions in a case-control study of Parkinson’s disease, California (USA). Environ Health Perspect. 2016;124(5):570-577. doi:10.1289/ehp.1408976

38. Montesanto A, Crocco P, Tallaro F, Pisani F, Mazzei B, Mari V et al. Common polymorphisms in nitric oxide synthase (NOS) genes influence quality of aging and longevity in humans. Biogerontology. 2013;14(2):177-186. doi:10.1007/s10522-0139421-z

39. Moskaleva PV, Shnayder NA, Petrova MM, Kaskaeva DS, Gavrilyuk OA, Radostev SV et al. The role of single nucleotide variants of NOS 1, NOS 2 and NOS 3 genes in the development of the phenotype of migraine and arterial hypertension. Brain Sci. 2021;11(6):753. doi:10.3390/brainsci11060753

40. Москалева П. В., Храмченко М. А., Карпенкова А. Д., Петрова М. М., Шнайдер Н. А. Современные представления о патогенезе головной боли напряжения и о механизмах развития фенотипа «головная боль напряжения и артериальная гипертония». Российский неврологический журнал. 2022;27(2):22- 33. doi:10.30629/2658-7947-2022-27-2-22-33

41. Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В., Шляхто Е. В., Арутюнов Г. П., Баранова Е. И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;3786