Генетика здорового старения и долголетия

С ростом продолжительности жизни происходит увеличение количества пожилых людей среди населения, поэтому важной задачей для российского здравоохранения является обеспечение здорового старения. Помочь в изучении факторов и причин, способствующих долгой жизни без развития или с более поздним развитием возраст-ассоциированных заболеваний, может обследование группы долгожителей. Во многом большая продолжительность жизни и лучшее здоровье таких людей генетически обусловлены. При этом на долголетие, как на сложный признак, влияет множество генетических полиморфизмов, зачастую с малым индивидуальным эффектом. Выявление наследственных детерминант и путей их воздействия на механизмы старения является необходимым для определения основ здорового долголетия и поиска протекторных механизмов и мишеней, при помощи которых возможно предотвратить возникновение или замедлить прогрессирование возрастных заболеваний.

Патология сердечно-сосудистой системы наиболее значима из ассоциированных со старением болезней, поскольку является ведущей причиной смертности по данным мировой статистики. Таким образом, сердечно-сосудистое старение – важный фактор, определяющий продолжительность жизни человека.

В данной статье рассматриваются методологические аспекты исследований с участием долгожителей, а также дан обзор генов, влияющих как на продолжительность жизни и долголетие, так и на развитие и течение сердечно-сосудистых заболеваний.

1. Кунижева С.С., Волобаев В.П., Плотникова М.Ю., Куприянова Д.А., Кузнецова И.Л., Тяжелова Т.В. и др. Современные тенденции и подходы поиска генетических детерминант старения и долголетия. Генетика. 2022;58(12):1367-1385. doi: 10.31857/S0016675822120062.

2. Монахова М.А., Акимова Н.И., Кокаева З.Г. Генетические и эпигенетические механизмы старения. Бюллетень Московского общества испытателей природы. Отдел биологический. 2018;123(2):3-13.

3. Fortney K, Dobriban E, Garagnani P, Pirazzini C, Monti D, Mari D et al. Genome-Wide Scan Informed by Age-Related Disease Identifies Loci for Exceptional Human Longevity. PLoS Genet. 2015;11(12):e1005728. doi: 10.1371/journal.pgen.1005728.

4. Котовская Ю.В., Ткачева О.Н., Рунихина Н.К., Каштанова Д.А., Бойцов С.А. Изучение долгожительства: Современный статус проблемы и перспективы. Часть 1. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2017;16(3):75-80. doi: 10.15829/1728-8800-2017-3-75-80.

5. Мустафина О.Е., Сомова Р.Ш. Некоторые итоги молекулярно-генетических исследований старения и долголетия. Успехи геронтологии. 2015;28(1):11-26.

6. Малыгина Н.А. О генетических аспектах старения, возрастной патологии и долголетия. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2011;(6):71-75.

7. Marian AJ. Genetic basis of cardiovascular aging is at the core of human longevity. J Cardiovasc Aging. 2022;2(2):25. doi: 10.20517/jca.2022.06.

8. Caruso C, Ligotti ME, Accardi G, Aiello A, Duro G, Galimberti D et al. How Important Are Genes to Achieve Longevity? Int J Mol Sci. 2022;23(10):5635. doi: 10.3390/ijms23105635.

9. Hjelmborg JV, Iachine I, Skytthe A, Vaupel JW, McGue M, Koskenvuo M et al. Genetic influence on human lifespan and longevity. Hum Genet. 2006;119(3):312–21. doi:10.1007/s00439-006-0144-y.

10. Montesanto A, Latorre V, Giordano M, Martino C, Domma F, Passarino G. The genetic component of human longevity: analysis of the survival advantage of parents and siblings of Italian nonagenarians. Eur J Hum Genet. 2011;19(8):882-6. doi: 10.1038/ejhg.2011.40.

11. Fraser GE, Shavlik DJ. Ten years of life: Is it a matter of choice? Arch Intern Med. 2001;161(13):1645-52. doi: 10.1001/archinte.161.13.1645.

12. van den Berg N, Rodríguez-Girondo M, van Dijk IK, Mourits RJ, Mandemakers K, Janssens AAPO et al. Longevity defined as top 10% survivors and beyond is transmitted as a quantitative genetic trait. Nat Commun. 2019;10(1):35. doi: 10.1038/s41467-018-07925-0.

13. Ismail K, Nussbaum L, Sebastiani P, Andersen S, Perls T, Barzilai N et al. Compression of Morbidity Is Observed Across Cohorts with Exceptional Longevity. J Am Geriatr Soc. 2016;64(8):1583-91. doi: 10.1111/jgs.14222.

14. Clerencia-Sierra M, Ioakeim-Skoufa I, Poblador-Plou B, González-Rubio F, Aza-Pascual-Salcedo M, Gimeno-Miguel MMA et al. Do Centenarians Die Healthier than Younger Elders? A Comparative Epidemiological Study in Spain. J Clin Med. 2020;9(5):1563. doi: 10.3390/jcm9051563.

15. Sebastiani P, Perls TT. The genetics of extreme longevity: lessons from the new England centenarian study. Front Genet. 2012;3:277. doi: 10.3389/fgene.2012.00277.

16. Pavlidis N, Stanta G, Audisio RA. Cancer prevalence and mortality in centenarians: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2012;83(1):145-52. doi: 10.1016/j.critrevonc.2011.09.007.

17. Yashin AI, Wu D, Arbeev KG, Ukraintseva SV. Joint influence of small-effect genetic variants on human longevity. Aging (Albany NY). 2010;2(9):612-20. doi: 10.18632/aging.100191.

18. Zeng Y, Chen H, Shi X, Yin Z, Yang Z, Gu J et al. Health consequences of familial longevity influence among the Chinese elderly. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2013;68(4):473-82. doi: 10.1093/gerona/gls203.

19. Franceschi C, Valensin S, Bonafè M, Paolisso G, Yashin AI, Monti D et al. The network and the remodeling theories of aging: historical background and new perspectives. Exp Gerontol. 2000;35(6-7):879-96. doi: 10.1016/s0531-5565(00)00172-8.

20. Brooks-Wilson AR. Genetics of healthy aging and longevity. Hum Genet. 2013;132(12):1323-38. doi: 10.1007/s00439-013-1342-z.

21. Timmers PR, Tiys ES, Sakaue S, Akiyama M, Kiiskinen TT, Zhou W et al. Mendelian randomization of genetically independent aging phenotypes identifies LPA and VCAM1 as biological targets for human aging. Nat. Aging. 2022;2:19–30. doi: 10.1038/s43587-021-00159-8.

22. Deelen J, Beekman M, Capri M, Franceschi C, Slagboom PE. Identifying the genomic determinants of aging and longevity in human population studies: progress and challenges. Bioessays. 2013;35(4):386-96. doi: 10.1002/bies.201200148.

23. Eline Slagboom P, van den Berg N, Deelen J. Phenome and genome based studies into human ageing and longevity: An overview. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018;1864(9 Pt A):2742-2751. doi: 10.1016/j.bbadis.2017.09.017.

24. Gimeno-Miguel A, Clerencia-Sierra M, Ioakeim I, Poblador-Plou B, Aza-Pascual-Salcedo M, González-Rubio F et al. Health of Spanish centenarians: a cross-sectional study based on electronic health records. BMC Geriatr. 2019;19(1):226. doi: 10.1186/s12877-019-1235-7.

25. Ерусланова К.А., Лузина А.В., Онучина Ю.С., Остапенко В.С., Шарашкина Н.В., Алимова Е.Р. и др. Состояние сердечно-сосудистой системы сверхдолгожителей Москвы: распространённость сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска. Российский кардиологический журнал. 2021;26(1S):4028. doi: 10.15829/1560-4071-2021-4028.

26. Артемьева О.В., Костомарова И.В., Серова Л.Д. Клинико-генетическая характеристика долгожителей Московского региона. Успехи геронтологии. 2013;26(3):451-7.

27. Deelen J, Evans DS, Arking DE, Tesi N, Nygaard M, Liu X et al. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes. Nat Commun. 2019;10(1):3669. doi: 10.1038/s41467-019-11558-2.

28. Hu D, Li Y, Zhang D, Ding J, Song Z, Min J et al. Genetic trade-offs between complex diseases and longevity. Aging Cell. 2022;21(7):e13654. doi: 10.1111/acel.13654.

29. Siddle K. Signalling by insulin and IGF receptors: supporting acts and new players. J Mol Endocrinol. 2011;47(1):R1-10. doi: 10.1530/JME-11-0022.

30. Aiello A, Accardi G, Candore G, Gambino CM, Mirisola M, Taormina G et al. Nutrient sensing pathways as therapeutic targets for healthy ageing. Expert Opin Ther Targets. 2017;21(4):371-380. doi: 10.1080/14728222.2017.1294684.

31. Willcox BJ, Donlon TA, He Q, Chen R, Grove JS, Yano K et al. FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(37):13987-92. doi: 10.1073/pnas.0801030105.

32. Anselmi CV, Malovini A, Roncarati R, Novelli V, Villa F, Condorelli G et al. Association of the FOXO3A locus with extreme longevity in a southern Italian centenarian study. Rejuvenation Res. 2009;12(2):95-104. doi: 10.1089/rej.2008.0827.

33. Flachsbart F, Caliebe A, Kleindorp R, Blanché H, von Eller-Eberstein H, Nikolaus S et al. Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(8):2700-5. doi: 10.1073/pnas.0809594106.

34. Эрдман В.В., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Сомова Р.Ш., Мустафина О.Е. Анализ ассоциаций аллелей генов FOXO1А и FOXO3А с долголетием человека. Генетика. 2016;52(4):474-81. doi: 10.7868/S001667581602003X.

35. Willcox BJ, Tranah GJ, Chen R, Morris BJ, Masaki KH, He Q et al. The FoxO3 gene and cause-specific mortality. Aging Cell. 2016;15(4):617-24. doi: 10.1111/acel.12452.

36. Willcox BJ, Morris BJ, Tranah GJ, Chen R, Masaki KH, He Q et al. Longevity-Associated FOXO3 Genotype and its Impact on Coronary Artery Disease Mortality in Japanese, Whites, and Blacks: A Prospective Study of Three American Populations. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2017;72(5):724-728. doi: 10.1093/gerona/glw196.

37. Chen R, Morris BJ, Donlon TA, Masaki KH, Willcox DC, Davy PMC et al. FOXO3 longevity genotype mitigates the increased mortality risk in men with a cardiometabolic disease. Aging (Albany NY). 2020;12(23):23509-23524. doi: 10.18632/aging.202175.

38. Yang JY, Hung MC. A new fork for clinical application: targeting forkhead transcription factors in cancer. Clin Cancer Res. 2009;15(3):752-7. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0124.

39. Mikse OR, Blake DC Jr, Jones NR, Sun YW, Amin S, Gallagher CJ et al. FOXO3 encodes a carcinogen-activated transcription factor frequently deleted in early-stage lung adenocarcinoma. Cancer Res. 2010;70(15):6205-15. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4008.

40. Yang JY, Zong CS, Xia W, Yamaguchi H, Ding Q, Xie X et al. ERK promotes tumorigenesis by inhibiting FOXO3a via MDM2-mediated degradation. Nat Cell Biol. 2008;10(2):138-48. doi: 10.1038/ncb1676.

41. Hu MC, Lee DF, Xia W, Golfman LS, Ou-Yang F, Yang JY et al. IkappaB kinase promotes tumorigenesis through inhibition of forkhead FOXO3a. Cell. 2004;117(2):225-37. doi: 10.1016/s0092-8674(04)00302-2.

42. Forte G, Grossi V, Celestini V, Lucisano G, Scardapane M, Varvara D et al. Characterization of the rs2802292 SNP identifies FOXO3A as a modifier locus predicting cancer risk in patients with PJS and PHTS hamartomatous polyposis syndromes. BMC Cancer. 2014;14:661. doi: 10.1186/1471-2407-14-661.

43. Li Y, Wang WJ, Cao H, Lu J, Wu C, Hu FY et al. Genetic association of FOXO1A and FOXO3A with longevity trait in Han Chinese populations. Hum Mol Genet. 2009;18(24):4897-904. doi: 10.1093/hmg/ddp459.

44. Uroog L, Rahmani AH, Alsahli MA, Almatroodi SA, Wani RA, Rizvi MMA. Genetic profile of FOXO3 Single Nucleotide Polymorphism in colorectal cancer patients. Oncology. 2023. doi: 10.1159/000533729.

45. Roehlen N, Doering C, Hansmann ML, Gruenwald F, Vorlaender C, Bechstein WO et al. Vitamin D, FOXO3a, and Sirtuin1 in Hashimoto's Thyroiditis and Differentiated Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne). 2018;9:527. doi: 10.3389/fendo.2018.00527.

46. Grossi V, Forte G, Sanese P, Peserico A, Tezil T, Lepore Signorile M et al. The longevity SNP rs2802292 uncovered: HSF1 activates stress-dependent expression of FOXO3 through an intronic enhancer. Nucleic Acids Res. 2018;46(11):5587-5600. doi: 10.1093/nar/gky331.

47. Donlon TA, Morris BJ, Chen R, Masaki KH, Allsopp RC, Willcox DC et al. FOXO3 longevity interactome on chromosome 6. Aging Cell. 2017;16(5):1016-1025. doi: 10.1111/acel.12625.

48. Flachsbart F, Dose J, Gentschew L, Geismann C, Caliebe A, Knecht C et al. Identification and characterization of two functional variants in the human longevity gene FOXO3. Nat Commun. 2017;8(1):2063. doi: 10.1038/s41467-017-02183-y.

49. Ministrini S, Puspitasari YM, Beer G, Liberale L, Montecucco F, Camici GG. Sirtuin 1 in Endothelial Dysfunction and Cardiovascular Aging. Front Physiol. 2021;12:733696. doi: 10.3389/fphys.2021.733696.

50. Ji JS, Liu L, Shu C, Yan LL, Zeng Y. Sex Difference and Interaction of SIRT1 and FOXO3 Candidate Longevity Genes on Life Expectancy: A 10-Year Prospective Longitudinal Cohort Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2022;77(8):1557-1563. doi: 10.1093/gerona/glab378.

51. Bos MM, Noordam R, Blauw GJ, Slagboom PE, Rensen PCN, van Heemst D. The ApoE ε4 Isoform: Can the Risk of Diseases be Reduced by Environmental Factors? J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(1):99-107. doi: 10.1093/gerona/gly226.

52. Vogel T, Guo NH, Guy R, Drezlich N, Krutzsch HC, Blake DA et al. Apolipoprotein E: a potent inhibitor of endothelial and tumor cell proliferation. J Cell Biochem. 1994;54(3):299-308. doi: 10.1002/jcb.240540306.

53. Zhao Z, Zou S, Guan X, Wang M, Jiang Z, Liu Z et al. Apolipoprotein E Overexpression Is Associated With Tumor Progression and Poor Survival in Colorectal Cancer. Front Genet. 2018;9:650. doi: 10.3389/fgene.2018.00650.

54. Kulminski AM, Raghavachari N, Arbeev KG, Culminskaya I, Arbeeva L, Wu D et al. Protective role of the apolipoprotein E2 allele in age-related disease traits and survival: evidence from the Long Life Family Study. Biogerontology. 2016;17(5-6):893-905. doi: 10.1007/s10522-016-9659-3.

55. Ajnakina O, Shamsutdinova D, Stahl D, Steptoe A. Polygenic Propensity for Longevity, APOE-ε4 Status, Dementia Diagnosis, and Risk for Cause-Specific Mortality: A Large Population-Based Longitudinal Study of Older Adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2023;78(11):1973-1982. doi: 10.1093/gerona/glad168.

56. Anand R, Prakash SS, Veeramanikandan R, Kirubakaran R. Association between apolipoprotein E genotype and cancer susceptibility: a meta-analysis. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(7):1075-85. doi: 10.1007/s00432-014-1634-2.

57. Cibeira GH, Giacomazzi J, Aguiar E, Schneider S, Ettrich B, DE Souza CI et al. Apolipoprotein E genetic polymorphism, serum lipoprotein levels and breast cancer risk: A case-control study. Mol Clin Oncol. 2014;2(6):1009-1015. doi: 10.3892/mco.2014.369.

58. Liu YL, Zhang HM, Pan HM, Bao YH, Xue J, Wang TC et al. The relationship between apolipoprotein E gene ε2/ε3/ε4 polymorphism and breast cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Onco Targets Ther. 2016;9:1241-9. doi: 10.2147/OTT.S94228.

59. Liutkeviciene R, Auzelyte J, Liutkevicius V, Vilkeviciute A, Gedvilaite G, Vaiciulis P et al. The Role of ApoE Serum Levels and ApoE Gene Polymorphisms in Patients with Laryngeal Squamous Cell Carcinoma. Biomolecules. 2022;12(8):1013. doi: 10.3390/biom12081013.

60. Campisi J. Aging, tumor suppression and cancer: high wire-act! Mech Ageing Dev. 2005;126(1):51-8. doi: 10.1016/j.mad.2004.09.024.

61. Sebastiani P, Gurinovich A, Nygaard M, Sasaki T, Sweigart B, Bae H et al. APOE Alleles and Extreme Human Longevity. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(1):44-51. doi: 10.1093/gerona/gly174.

62. Gurinovich A, Andersen SL, Puca A, Atzmon G, Barzilai N, Sebastiani P. Varying Effects of APOE Alleles on Extreme Longevity in European Ethnicities. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2019;74(Suppl_1):S45-S51. doi: 10.1093/gerona/glz179.

63. Воевода М.И., Степанов В.А., Ромащенко А.Г., Максимов В.Н. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири (на примере гена аполипопротеина Е). Бюллетень СО РАМН. 2006;2:64-72.

64. Shinohara M, Kanekiyo T, Tachibana M, Kurti A, Shinohara M, Fu Y et al. APOE2 is associated with longevity independent of Alzheimer's disease. Elife. 2020;9:e62199. doi: 10.7554/eLife.62199.

65. Li M, Zhao JV, Kwok MK, Schooling CM. Age and sex specific effects of APOE genotypes on ischemic heart disease and its risk factors in the UK Biobank. Sci Rep. 2021;11(1):9229. doi: 10.1038/s41598-021-88256-x.

66. Joshi PK, Pirastu N, Kentistou KA, Fischer K, Hofer E, Schraut KE et al. Genome-wide meta-analysis associates HLA-DQA1/DRB1 and LPA and lifestyle factors with human longevity. Nat Commun. 2017;8(1):910. doi: 10.1038/s41467-017-00934-5.

67. Kulminski AM, Jain-Washburn E, Philipp I, He L, Loika Y, Loiko E et al. APOE ɛ4 allele and TOMM40-APOC1 variants jointly contribute to survival to older ages. Aging Cell. 2022;21(12):e13730. doi: 10.1111/acel.13730.

68. Chen S, Sarasua SM, Davis NJ, DeLuca JM, Boccuto L, Thielke SM et al. TOMM40 genetic variants associated with healthy aging and longevity: a systematic review. BMC Geriatr. 2022;22(1):667. doi: 10.1186/s12877-022-03337-4.

69. Liu X, Song Z, Li Y, Yao Y, Fang M, Bai C et al. Integrated genetic analyses revealed novel human longevity loci and reduced risks of multiple diseases in a cohort study of 15,651 Chinese individuals. Aging Cell. 2021;20(3):e13323. doi: 10.1111/acel.13323.

70. Fuior EV, Gafencu AV. Apolipoprotein C1: Its Pleiotropic Effects in Lipid Metabolism and Beyond. Int J Mol Sci. 2019;20(23):5939. doi: 10.3390/ijms20235939.

71. Arsenault BJ, Pelletier W, Kaiser Y, Perrot N, Couture C, Khaw KT et al. Association of Long-term Exposure to Elevated Lipoprotein(a) Levels With Parental Life Span, Chronic Disease-Free Survival, and Mortality Risk: A Mendelian Randomization Analysis. JAMA Netw Open. 2020;3(2):e200129. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.0129.

72. Nikpay M, Goel A, Won HH, Hall LM, Willenborg C, Kanoni S et al. A comprehensive 1,000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease. Nat Genet. 2015;47(10):1121-1130. doi: 10.1038/ng.3396.

73. Kaltoft M, Sigvardsen PE, Afzal S, Langsted A, Fuchs A, Kühl JT et al. Elevated lipoprotein(a) in mitral and aortic valve calcification and disease: The Copenhagen General Population Study. Atherosclerosis. 2022;349:166-174. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.11.029.

74. Wright KM, Rand KA, Kermany A, Noto K, Curtis D, Garrigan D et al. A Prospective Analysis of Genetic Variants Associated with Human Lifespan. G3 (Bethesda). 2019;9(9):2863-2878. doi: 10.1534/g3.119.400448.

75. Atzmon G, Rincon M, Schechter CB, Shuldiner AR, Lipton RB, Bergman A et al. Lipoprotein genotype and conserved pathway for exceptional longevity in humans. PLoS Biol. 2006;4(4):e113. doi: 10.1371/journal.pbio.0040113.

76. Pollin TI, Damcott CM, Shen H, Ott SH, Shelton J, Horenstein RB et al. A null mutation in human APOC3 confers a favorable plasma lipid profile and apparent cardioprotection. Science. 2008;322(5908):1702-5. doi: 10.1126/science.1161524.

77. Barzilai N, Atzmon G, Schechter C, Schaefer EJ, Cupples AL, Lipton R et al. Unique lipoprotein phenotype and genotype associated with exceptional longevity. JAMA. 2003;290(15):2030-40. doi: 10.1001/jama.290.15.2030.

78. Zhang YX, Su Y, Tang L, Yang ZX, Zhou DF, Qiu YM et al. CETP polymorphisms confer genetic contribution to centenarians of Hainan, south of China. Asian Pac J Trop Med. 2016;9(9):872-876. doi: 10.1016/j.apjtm.2016.07.009.

79. Pilling LC, Kuo CL, Sicinski K, Tamosauskaite J, Kuchel GA, Harries LW et al. Human longevity: 25 genetic loci associated in 389,166 UK biobank participants. Aging (Albany NY). 2017;9(12):2504-2520. doi: 10.18632/aging.101334.

80. Samani NJ, Schunkert H. Chromosome 9p21 and cardiovascular disease: the story unfolds. Circ Cardiovasc Genet. 2008;1(2):81-4. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.108.832527.

81. Максимов В.Н., Орлов П.С., Иванова А.А., Ложкина Н.Г., Куимов А.Д., Савченко С.В. и др. Комплексный подход при оценке информативности в российской популяции генетических маркеров, ассоциированных с инфарктом миокарда и его факторами риска. Российский кардиологический журнал. 2017;(10):33-41. doi: 10.15829/1560-4071-2017-10-33-41.

82. Шестерня П.А., Шульман В.А., Никулина С.Ю., Сергеева А.С., Демкина А.И., Максимов В.Н. и др. Использование генетических маркеров ишемической болезни сердца в клинической практике: реальность или отдаленная перспектива? Российский кардиологический журнал. 2014;(10):7-12. doi: 10.15829/1560-4071-2014-10-7-12.

83. Dabrowska A, Kumar J, Rallis C. Nutrient-Response Pathways in Healthspan and Lifespan Regulation. Cells. 2022;11(9):1568. doi: 10.3390/cells11091568.

84. Kuo CL, Joaquim M, Kuchel GA, Ferrucci L, Harries LW, Pilling LC et al. The Longevity-Associated SH2B3 (LNK) Genetic Variant: Selected Aging Phenotypes in 379,758 Subjects. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020 Sep 16;75(9):1656-1662. doi: 10.1093/gerona/glz191.