Влияние блокады ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на состояние микроциркуляции кожи крыс с нарушением функции почек

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) участвует в регуляции функции почек и артериального давления (АД). При дисфункции почек гиперактивация РААС приводит к росту АД и нарушению проницаемости клубочкового фильтра нефрона. Блокада РААС рассматривается как один из методов нефропротекции. Цель исследования — провести сравнительный анализ влияния ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокатора рецепторов ангиотензина 1-го типа (БРА), селективного блокатора медленных кальциевых каналов (БКК) на функциональное состояние сосудов микроциркуляторного русла кожи крыс с нефрэктомей (НЭ), получавших высокосолевую диету (ВСД). Материалы и методы. Исследовали 5 групп крыс Wistar. SO-группу составили ложнооперированные животные, получавшие стандартный рацион, HS+NE-группу — крысы, подвергнутые ¾ НЭ, получавшие ВСД (4 % NaCl). HS+NE+Ler-, HS+NE+Lis-, HS+NE+Los-группы — животные, подвергнутые ¾ НЭ, получавшие ВСД и БКК лерканидипин (Ler, 3 мг/кг), ИАПФ лизиноприл (Lis, 30 мг/кг) или БРА лозартан (Los, 10 мг/кг) соответственно. Через 4 месяца после НЭ проводили исследование кожного кровотока методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) Результаты. У крыс HS+NE-группы уремия сопровождается ростом АД (на 16,9 % по сравнению с SO-группой). Применение ИАПФ и БРА у крыс с НЭ и ВСД препятствует подъему АД, а БКК не снижает АД. ЛДФ-исследование показало, что повышенная интенсивность исходной перфузии кожи у крыс HS+NE-группы (7,2 ± 0,3 по сравнению с 6,5 ± 0,2 перф. ед. у SO-группы) не корректируется БКК (6,9 ± 0,3 перф. ед.), но снижается применением ИАПФ (6,4 ± 0,2 перф. ед.) и БРА (6,1 ± 0,2 перф. ед.). Вейвлет-анализ показал, что характерное для дисфункции почек повышение тонических влияний на сосуды в эндотелиальном, нейрогенном и миогенном контурах регуляции снижается при применении всех исследованных препаратов. Блокада РААС у крыс с ¾ НЭ и ВСД не препятствует снижению реактивности микрососудов кожи на ацетилхолин (АХ), а применение БКК восстанавливает реакцию кожного кровотока на АХ до контрольного уровня. Заключение. У крыс Wistar НЭ в сочетании с ВСД приводит к росту АД, повышению тонических влияний на микрососуды кожи в эндотелиальном, нейрогенном и миогенном диапазонах, а также снижению реактивности кожного кровотока на АХ. Ингибирование РААС применением ИАПФ и БРА препятствует росту АД, но не улучшает реактивность микрососудов кожи. Применение БКК у крыс с НЭ и ВСД не снижает АД, но улучшает реактивность на АХ сосудов микроциркуляторного русла кожи.

1. Ruiz-Ortega M, Rayego-Mateos S, Lamas S, Ortiz A, Rodrigues-Diez RR. Targeting the progression of chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol. 2020;16(5):269–288. doi:10.1038/s41581-019-0248-y

2. Düsing P, Zietzer A, Goody PR, Hosen MR, Kurts C, Nickenig G et al. Vascular pathologies in chronic kidney disease: pathophysiological mechanisms and novel therapeutic approaches. J Mol Med. 2021;99(3):335–348. doi:10.1007/s00109–021–02037–7

3. Burnier M, DamianakiA. Hypertension as cardiovascular risk factor in chronic kidney disease. Circ Res. 2023;132(8):1050–1063. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321762

4. Hamrahian SM, Falkner B. Hypertension in chronic kidney disease. Adv Exp Med Biol. 2017;956:307–325. doi:10.1007/5584_2016_84

5. Maquigussa E, Paterno JC, de Oliveira Pokorny GH, da Silva Perez M, Varela VA, da Silva Novaes A et al. Klotho and PPAR Gamma activation mediate the renoprotective effect of losartan in the 5/6 nephrectomy model. Front Physiol. 2018:9:1033. doi:10.3389/fphys.2018.01033

6. Williams VR, Scholey JW. Angiotensin-converting enzyme 2 and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2018;27(1):35–41. doi:10.1097/MNH.0000000000000378

7. Remuzzi G, Perico N, Macia M, Ruggenenti P.The role of renin-angiotensin-aldosterone system in the progression of chronic kidney disease. Kidney Int Suppl. 2005;(99): S57–S65. doi:10.1111/j.1523-1755.2005.09911.x

8. Böckmann I, Lischka J, Richter B, Deppe J, Rahn A, Fischer DC et al. FGF23-mediated activation of local RAAS promotes cardiac hypertrophy and fibrosis. Int J Mol Sci. 2019;20(18):4634. doi:10.3390/ijms20184634

9. Murphy DP, Drawz PE, Foley RN. Trends in angiotensin-converting enzyme inhibitor and angiotensin II receptor blocker use among those with impaired kidney function in the United States. J Am Soc Nephrol. 2019;30(7):1314–1321. doi:10.1681/ASN.2018100971

10. Zhang Y, He D, Zhang W, Xing Y, Guo Y, Wang F et al. ACE inhibitor benefit to kidney and cardiovascular outcomes for patients with non-dialysis chronic kidney disease stages 3–5: a network meta-analysis of randomised clinical trials. Drugs. 2020;80(8):797–811. doi:10.1007/s40265-020-01290-3

11. Ames MK, Atkins CE, Pitt B. The renin-angiotensin-aldosterone system and its suppression. J Vet Intern Med. 2019;33(2):363–382. doi:10.1111/jvim.15454

12. Shah R, Sparks MA. Renin-angiotensin system inhibition in advanced chronic kidney disease: how low can the kidney function go? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2019;28(2):171–177. doi:10.1097/MNH.0000000000000484

13. Chávez-Íñiguez JS, Rifkin BS. Dual RAAS blockade in CKD: does the hype have teeth? Kidney360. 2022;3(7):1277–1280. doi:10.34067/KID.0000912022

14. Nehme A, Zouein FA, Zayeri ZD, Zibara K.An update on the tissue renin angiotensin system and its role in physiology and pathology. J Cardiovasc Dev Dis. 2019;6(2):14. doi:10.3390/jcdd6020014

15. Singh KD, Karnik SS. Angiotensin receptors: structure, function, signaling and clinical applications. J Cell Signal. 2016;1(2):111. doi:10.4172/jcs.1000111

16. Caputo I, Bertoldi G, Driussi G, Cacciapuoti M, Calò LA. The RAAS goodfellas in cardiovascular System. J Clin Med. 2023;12(21):6873. doi:10.3390/jcm12216873

17. Nagata D, Hishida E, Masuda T. Practical strategy for treating chronic kidney disease (CKD)-associated with hypertension. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2020;13:171–178. doi:10.2147/IJNRD.S259931

18. Хасун М. Х., Румянцев А. Ш., Береснева О. Н., Иванова Г. Т., Парастаева М. М., Сиповский В. Г. Модель функциональных нарушений у крыс при нефрэктомии ¾ почек в сравнении с высокосолевой диетой. Нефрология. 2023;27(4):86–91. doi:10.36485/1561-6274-2023-27-4-86-91

19. Rossi M, Carpi A, Galetta F, Franzoni F, Santoro G.The investigation of skin blood flowmotion: a new approach to study the microcirculatory impairment in vascular diseases? Biomed Pharmacother. 2006;60(8):437–442. doi:10.1016/j.biopha.2006.07.012

20. Ku E, Lee BJ, Wei J, Weir MR. Hypertension in CKD: core curriculum 2019. Am J Kidney Dis. 2019;74(1):120–131. doi:10.1053/j.ajkd.2018.12.044

21. Damianaki A, Polychronopoulou E, Wuerzner G, Burnier M. New aspects in the management of hypertension in patients with chronic kidney disease not on renal replacement therapy. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2022;29(2):125–135. doi:10.1007/s40292-021-00495-1

22. Grassi G, Robles NR, Seravalle G, Fici F. Lercanidipine in the management of hypertension: an update. J Pharmacol Pharmacother. 2017;8(4):155–165. doi:10.4103/jpp.JPP_34_17

23. Schaab EH, Lanchote VL, Nardotto GHB, Pereira MPM, Dantas M, Paiva CE et al. Effect of lercanidipine on the pharmacokinetics-pharmacodynamics of carvedilol enantiomers in patients with chronic kidney disease. J Clin Pharmacol. 2019;60(1):75–85. doi:10.1002/jcph.1485

24. Ferri N, Corsini A, Pontremoli R. Antihypertensive treatment with calcium channel blockers and renal protection: Focus on lercanidipine and lercanidipine/enalapril. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;26(20):7482–7492. doi:10.26355/eurrev_202210_30018

25. Cerbai E, MugelliA. Lercanidipine and t-type calcium current. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2018;22(12):4025–4031. doi:10.26355/eurrev_201806_15289

26. Ivanova GT, Beresneva ON. Functional state of mesenteric arteries and vessels of the skin microcirculatory bed in rats with experimental kidney dysfunction. J Evol Biochem Phys. 2023;59:1648–1659. doi:10.1134/S0022093023050150

27. Bovée DM, Uijl E, Severs D, Rubio-Beltrán E, van Veghel R, Maassen van den Brink A et al. Dietary salt modifies the blood pressure response to renin-angiotensin inhibition in experimental chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2021;320(4): F654–F668. doi:10.1152/ajprenal.00603

28. Schneider MP, Raff U, Kopp C, Scheppach JB, Toncar S, Wanner C et al. Skin sodium concentration correlates with left ventricular hypertrophy in CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28(6):1867–1876. doi:10.1681/ASN.2016060662

29. Иванова Г. Т., Хасун М. Х., Парастаева М. М., Румянцев А. Ш., Береснева О. Н. Влияние избыточного потребления соли на функциональное состояние сосудов микроциркуляторного русла кожи у крыс с дисфункцией почек. Нефрология. 2024;28(1):105–115. doi:10.36485/1561-6274-2024-28-1-105-115

30. Lobov GI, Ivanova GT. Regulation of arterial tone in rats fed a long-term high-salt diet. J Evol Biochem Phys. 2021;57:145–155. doi:10.1134/S0022093021010142