Молекулярные маркеры циркадианных ритмов у пациентов с острым ишемическим инсультом (предварительные результаты)

Актуальность. Ишемический инсульт сохраняет лидирующую позицию среди причин смертности и инвалидизации. Нарушения сна и ритма сна-бодрствования могут являться независимым потенциально модифицируемым фактором риска развития острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК). Цель исследования — установить особенности циркадианных ритмов у пациентов с острым ишемическим инсультом путем определения суточных колебаний экскреции с мочой кортизола и метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина. Материалы и методы. Обследовано 27 пациентов в острой фазе ишемического инсульта и 9 пациентов, госпитализированных с подозрением на ОНМК, у которых диагноз не подтвердился. Все обследования пациентам группы сравнения проводились в тех же условиях, что и пациентам основной группы. Всем пациентам проводилась оценка неврологического статуса в остром периоде и перед выпиской, включая оценку по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS), модифицированной шкале Рэнкина (mRs), индекс активности Бартел и индекс мобильности Ривермид. В течение 48–72 часов от поступления у пациентов проводился забор мочи в 7:00, 15:00 и 23:00 для определения с помощью иммуноферментного анализа уровней кортизола и 6-сульфатоксимелатонина. Результаты. Уровни экскреции кортизола с мочой в течение суток у лиц с ОНМК и в группе сравнения не отличались, но у пациентов с ОНМК максимальные показатели зарегистрированы в вечерней порции мочи, а в группе сравнения — в утренней. У пациентов с ОНМК и группы сравнения сохранен суточный ритм экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой с максимальной концентрацией в утренней порции мочи, но у пациентов с ОНМК показатели во всех временных точках ниже (на 45 %, 33 % и на 72 % утром, днем и вечером соответственно), чем в группе сравнения. Различий в экскреции 6-сульфатоксимелатонина и кортизола в зависимости от тяжести инсульта не выявлено. Уровень дневной экскреции 6-сульфатоксимелатонина с мочой коррелирует с индексом активности Бартел на момент выписки (ρ = 0,63; p = 0,004), баллом по mRs при выписке (ρ = –0,65; p = 0,003) и индексом мобильности Ривермид при поступлении (ρ = 0,52; p = 0,024) и при выписке (ρ = 0,49; p = 0,032). Выводы. У пациентов в острой фазе ишемического инсульта преимущественно легкой-средней степени тяжести нарушена суточная динамика экскреции кортизола с пиком в вечерние часы. Суточный ритм экскреции метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина с мочой сохранен с пиком в ночное время, но его уровни ниже, чем у лиц без ОНМК.

1. Lloyd-Jones DM, Allen NB, Anderson CAM, Black T, Brewer LC, Foraker RE et al. Life’s Essential 8: updating and enhancing the American Heart Association’s construct of cardiovascular health: a presidential advisory from the American Heart Association. Circulation. 2022;146(5):e18–43. doi:10.1161/CIR.0000000000001078

2. ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice Developed by the Task Force for cardiovascular disease prevention in clinical practice with representatives of the European Society of. Eur Heart J. 2021;42(34):3227–337. doi:10.1093/eurheartj/ehab484

3. Charchar FJ, Prestes PR, Mills C, Mooi S, Neupane D, Marques FZ et al. Lifestyle management of hypertension: International the World Hypertension League and European Society of Hypertension Table of Contents. J Hypertens. 2024;42(1):23–49. doi:10.1097/HJH.0000000000003563

4. Mancia G, Kreutz R, Burnier M, Grassi G, Januszewicz A, Lorenza M et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association. J Hypertens. 2023;41(12):1874–2071. doi:10.1097/HJH.0000000000003563

5. Bassetti CLA, Randerath W, Vignatelli L, Ferini-Stpambi L, Brill A, Bonsignore MR. EAN / ERS / ESO / ESRS statement on the impact of sleep disorders on risk and outcome of stroke. Eur Respir J. 2020;55(4):1901104. doi:10.1183/13993003.01104-2019

6. Yoshizaki T, Ishihara J, Kotemori A, Kokubo Y, Saito I. Association between irregular daily routine and risk of incident stroke and coronary heart disease in a large Japanese population. Sci Rep. 2022;12:1–10. doi:10.1038/s41598-022-20019-8

7. Korostovtseva LS, Kolomeichuk SN. Circadian factors in stroke: a clinician’s perspective. Cardiol Ther. 2023;12(2):275–95. doi:10.1007/s40119-023-00313-w

8. Gottlieb E, Churilov L, Werden E, Churchward T, Pase MP, Egorova N et al. Sleep-wake parameters can be detected in patients with chronic stroke using a multisensor accelerometer: A validation study. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2021;17(2):167–75.

9. Gebruers N, Truijen S, Engelborghs S, Nagels G, Brouns R, De Deyn P. Actigraphic measurement of motor deficits in acute ischemic stroke. Cerebrovascular Diseases. 2008;26:533–40.

10. Takekawa H, Miyamoto M, Miyamoto T, Yokota N, Hirata K. Alteration of circadian periodicity in core body temperatures of patients with acute stroke. Psychiatry and Clinical Neurosciences. 2002;56(3):221–2.

11. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых. Клинические рекомендации. 2022;1–215.

12. Kwah L, Diong J. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). J Physiother. 2014;60(1):61.

13. Mahoney R, Barthel D. Functional evaluation: the Barthel Index. Md Sate Mod J. 1965;14:61–5.

14. Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over te age of 60. Scott Med J. 1957;2:200–15.

15. Collen FM, Wade DT, Robb GF, Bradshaw CM. The Rivermead Mobility index: A further development of the rivermead motor assessment. Disability and rehabilitation. 1991;13(2):50–4.

16. Adams H, Bendixen B, Kappelle L, Biller J, Love B, Gordon D et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke definitions for use in a multicenter clinical trial. Stroke. 1993;24(1):35–41.

17. Ковальзон В. М. Нейробиология бодрствования и сна. М.: ЛЕНАНД, 2024. 416 с.

18. Kryger M, Roth T, Dement WC. Principles and Practice of Sleep Medicine. In: Kryger M, Roth T, editors. 6th ed. 2017. 1778 р.

19. Moon C, Benson CJ, Albashayreh A, Perkhounkova Y, Burgess HJ. Sleep, circadian rhythm characteristics, and melatonin levels in later life adults with and without coronary artery disease. J Clin Sleep Med. 2023;19(2):283–92. doi:10.5664/jcsm.10308

20. Zhanina MY, Druzhkova TA, Yakovlev AA, Vladimirova EE, Freiman S V, Eremina NN et al. Development of poststroke cognitive and depressive disturbances: associations with neurohumoral indices. Curr Issues Mol Biol. 2022;44:6290–305. doi:10.3390/cimb44120429

21. Murros K, Fogelholm R, Kettunen S, Vuorela AL. Serum cortisol and outcome of ischemic brain infarction. Journal of the Neurological Sciences. 1993;116(1):12–7.

22. Barugh AJ, Gray P, Shenkin SD, MacLullich AMJ, Mead GE. Cortisol levels and the severity and outcomes of acute stroke: A systematic review. J Neurol. 2014;261(3):533–45. doi:10.1007/s00415-013-7231-5

23. Olsson T, Marklund N, Gustafson Y, Nasman B. Abnormalities at different levels of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis early after stroke. Stroke. 1992;23(11):1573–6.

24. Anne M, Juha K, Makikallio T, Mikko T, Olli V, Kyosti S et al. Neurohormonal activation in ischemic stroke: effects of acute phase disturbances on long-term mortality. Curr Neurovasc Resh. 2007;4(3):170–5.

25. Kario K, Pickering TG, Matsuo T, Hoshide S, Schwartz JE, Shimada K. Stroke prognosis and abnormal nocturnal blood pressure falls in older hypertensives. Hypertension. 2001;38(4):852–7.

26. Schwarz S, Schwab S, Klinga K, Bettendorf M. Neuroendocrine changes in patients with acute space occupying ischaemic stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2003;74:725–7.

27. Johansson Ê, Ahren B, Nasman B, Carlstrom K, Olsson T. Cortisol axis abnormalities early after stroke — relationships to cytokines and leptin. J Intern Med. 2000;247(2):179–87.

28. Szczudlik A, Dziedzic T, Bartus S, Slowik A, Kieltyka A. Serum interleukin-6 predicts cortisol release in acute stroke patients. J Endocrinol Invest. 2004;27(1):37–41.

29. Atanassova PA, Terzieva DD, Dimitrov BD. Impaired nocturnal melatonin in acute phase of ischaemic stroke: Cross-sectional matched case-control analysis. J Neuroendocrinol. 2009;21(7):657–63.

30. Ritzenthaler T, Nighoghossian N, Berthiller J, Schott AM, Cho TH, Derex L et al. Nocturnal urine melatonin and 6-sulphatoxymelatonin excretion at the acute stage of ischaemic stroke. J Pineal Res. 2009;46(3):349–52. doi: 10.1111/j.1600-079X.2009.00670.x

31. Кулеш А. А., Лапаева Т. В., Шестаков В. В. Хронобиологические особенности инсульта и постинсультных когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. 2014;114(11):32–35.

32. Beloosesky Y, Grinblat J, Laudon M, Grosman B, Streifler JY, Zisapel N. Melatonin rhythms in stroke patients. Neurosci Letters. 2002;319(2):103–6.

33. Yu S-Y, Sun Q, Chen S, Wang F, Chen R, Chen J et al. Circadian rhythm disturbance in acute ischemic stroke patients and its effect on prognosis. Cerebrovasc Dis. 2024;53(1):14–27. doi:10.1159/000528724

34. Meng H, Liu T, Borjigin J, Wang MM. Ischemic stroke destabilizes circadian rhythms. J Circ Rhythms. 2008;6:1–13. doi:10.1186/1740-3391-6-9

35. Adamczak-Ratajczak A, Kupsz J, Owecki M, Zielonka D, Sowinska A, Checinska-Maciejewska Z et al. Circadian rhythms of melatonin and cortisol in manifest huntington’s disease and in acute cortical ischemic stroke. J Physiol Pharmacol. 2017;68(4):539–46.

36. Lorente L, Martín MM, Abreu-González P, Pérez-Cejas A, Ramos L, Argueso M et al. Serum melatonin levels are associated with mortality in patients with malignant middle cerebral artery infarction. J Intern Med Res. 2018;46(8):3268–77. doi:10.1177/0300060518775008