Варианты гена рецептора витамина D и экспрессия микроРНК‑21, микроРНК‑125а, микроРНК‑125b и микроРНК‑214 у больных ишемической болезнью сердца

Актуальность. Защитные эффекты витамина D в отношении атерогенеза реализуются за счет рецепторов витамина D (VDR). Варианты rs10735810, rs731236, rs1544410 и rs797532 гена VDR вовлечены в регуляцию стабильности его мРНК. МикроРНК‑214, микроРНК‑125а, микроРНК‑125b и микроРНК‑21 связываются с 3’регуляторным доменом гена VDR и влияют на экспрессию белка VDR.
Цель исследования - оценить уровни экспрессии микроРНК‑214, микроРНК‑125а, микроРНК‑125b, микроРНК‑21 у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) с rs10735810, rs731236, rs1544410 и rs797532 вариантами гена VDR.
Материалы и методы. Генотипы гена VDR определены у 766 больных ИБС и у 336 человек без ИБС (группа сравнения) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом. Экспрессия микроРНК определялась методом ПЦР в реальном времени.
Результаты. Генотипы ff, Ff и аллель f гена VDR (rs10735810) чаще выявлялись у больных ИБС, чем в группе сравнения (p = 0,001, р = 0,03 и р = 0,047 соответственно). Носительство генотипа ff (rs10735810) гена VDR ассоциировано с повышением риска развития ИБС (отношение шансов (OШ) = 1,80; 95 %-ный доверительный интервал (ДИ): 1,30÷2,50, р = 0,0004). Генотип аа гена VDR (rs797532) и bb генотип гена VDR (rs1544410) встречались чаще у больных ИБС, чем в группе сравнения (p = 0,008 и р = 0,001). Наличие генотипов аа и bb гена VDR было связано с повышением риска развития ИБС (ОШ = 1,50; 95 % ДИ:1,11÷2,02, p = 0,008, ОШ = 1,77; 95 % ДИ: 1,35÷2,32, р = 0,001 соответственно). Уровни экспрессии микроРНК‑214, микроРНК‑125а, микроРНК‑125b и микроРНК‑21 в крови выше у больных ИБС, чем в группе сравнения (р < 0,001). Экспрессия микроРНК‑125а была выше у курящих пациентов, чем у некурящих (59,85 (21,69; 73,06) условных единиц экспрессии (УЕЭ) и 32,00 (4,59; 67,85) УЕЭ соответственно; р = 0,04). У больных ИБС, имеющих Tt генотип гена VDR (rs731236), экспрессия микроРНК‑214 выше, чем у но- сителей tt генотипа гена VDR (р = 0,03). У больных ИБС с аа генотипом гена VDR (rs797532) экспрессия микроРНК‑214, микроРНК‑125а, микроРНК‑125b и микроРНК‑21 в крови выше, чем у пациентов с АА генотипом гена VDR (р < 0,05). Экспрессия микроРНК‑125а, микроРНК‑125b и микроРНК‑21 в крови больных ИБС, носителей bb генотипа гена VDR (rs1544410), выше, чем у имеющих BB генотип гена VRD (р < 0,05).
Заключение. МикроРНК‑214, микроРНК‑125a, микроРНК‑125b и микроРНК‑21, генотипы aa, ff, bb гена VDR (rs797532, rs10735810 и rs1544410 варианты) представляют собой перспективные маркеры ИБС. Варианты гена VDR могут оказывать влияние на уровни экспрессии микроРНК‑214, микроРНК‑125a, микроРНК‑125b и микроРНК‑21.

1. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, et al.; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407–477. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz425

2. Национальный проект «Здравоохранение» // ОРГЗДРАВ: Новости. Мнения. Обучение. Вестник ВШОУЗ. 2018;3(13). Доступно по: https://cyberleninka.ru/article/n/natsionalnyy-proektzdravoohranenie

3. O’Sullivan JW, Ashley EA, Elliott PM. Polygenic risk scores for the prediction of cardiometabolic disease. Eur Heart J. 2023;44(2):89–99. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac648

4. Semaev S, Shakhtshneider E. Genetic risk score for coronary heart disease: review. J Pers Med. 2020;10(4):239. https://doi.org/10.3390/jpm10040239

5. Yan X, Wei Y, Wang D, Zhao J, Zhu K, Liu Y, et al. Four common vitamin D receptor polymorphisms and coronary artery disease susceptibility: A trial sequential analysis. PLoS One. 2022;17(10):e0275368. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0275368

6. Donda KT, Torres BA, Khashu M, Maheshwari A. Single nucleotide polymorphisms in neonatal necrotizing enterocolitis. Curr Pediatr Rev. 2022;18(3):197–209. https://doi.org/10.2174/1573396318666220117091621

7. Alimardani M, Moghbeli M, Rastgar-Moghadam A, Shandiz FH, Abbaszadegan MR. Single nucleotide polymorphisms as the efficient prognostic markers in breast cancer. Curr Cancer Drug Targets. 2021;21(9):768–793. https://doi.org/10.2174/1568009621666210525151846

8. Xiao M, Yang S, Zhou A, Li T, Liu J, Chen Y, et al. MiR‑27a‑3p and miR‑30b‑5p inhibited-vitamin D receptor involved in the progression of tuberculosis. Front Microbiol. 2022;13: 1020542. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.1020542

9. Chen YT, Wong LL, Liew OW, Richards AM. Heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) and preserved ejection fraction (HFpEF): The diagnostic value of circulating MicroRNAs. Cells. 2019;8(12):1651. https://doi.org/10.3390/cells8121651

10. Aonuma T, Moukette B, Kawaguchi S, Barupala NP, Sepúlveda MN, Frick K, et al. MiR‑150 attenuates maladaptive cardiac remodeling mediated by long noncoding RNA MIAT and directly represses profibrotic Hoxa4. Circ Heart Fail. 2022;15(4): e008686. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008686

11. Zhou Q, Luo L, Wang X, Li X. Relationship between single nucleotide polymorphisms in the 3’UTR of amyloid precursor protein and risk of Alzheimer’s disease and its mechanism. Biosci Rep. 2019;39(5): BSR20182485. https://doi.org/10.1042/BSR20182485

12. Lozano-Velasco E, Inácio JM, Sousa I, Guimarães AR, Franco D, Moura G, et al. miRNAs in heart development and disease. Int J Mol Sci. 2024;25(3):1673. https://doi.org/10.3390/ijms25031673

13. Siasos G, Bletsa E, Stampouloglou PK, Oikonomou E, Tsigkou V, Paschou SA, et al. MicroRNAs in cardiovascular disease. Hellenic J Cardiol. 2020;61(3):165–173. https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.003

14. Mohri T, Nakajima M, Takagi S. MicroRNA regulates human vitamin D receptor. Int J Cancer. 2009;125(6):1328–33. https://doi.org/doi:10.1002/ijc.24459

15. Lisse TS, Adams JS, Hewison M. Vitamin D and MicroRNAs in bone. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2013;23(3):195–214. https://doi.org/10.1615/critreveukaryotgeneexpr.2013007147

16. Беляева О. Д., Ду Ц., Ионова Ж. И., Каронова Т. Л., Полуничева Е. В., Мирошникова В. В. и др. Тяжесть поражения коронарных артерий у больных ишемической болезнью сердца с различными вариантами гена рецептора витамина D и уровнем обеспеченности витамином D. Ученые записки ПСПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. 2022;29(2):41–51. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2022-29-2-41-51

17. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2000. 312 с.

18. Кириллова Г. Н., Никитина С. Ю., Харькова Т. Л., Чумарина В. Ж., Смелов П. А., Агеева Л. И. и др. Здравоохранение в России. 2021. Москва: Стат.сб./Росстат, 2021. 171 c.

19. McPherson R, Tybjaerg-Hansen A. Genetics of coronary artery disease. Circ Res. 2016;118(4):564–578. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.115.306566

20. Abouzid M, Kruszyna M, Burchardt P, Kruszyna Ł, Główka FK, Karaźniewicz-Łada M. Vitamin D receptor gene polymorphism and vitamin D status in population of patients with cardiovascular disease — a preliminary study. Nutrients. 2021;13(9):3117. https://doi.org/10.3390/nu13093117

21. Tabaei S, Motallebnezhad M, Tabaee SS. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms and risk of coronary artery disease (CAD): systematic review and meta-analysis. Biochem Genet. 2021;59(4):813–836. https://doi.org/10.1007/s10528–021–10038‑x

22. He L, Wang M. Association of vitamin D receptor — a gene polymorphisms with coronary heart disease in Han Chinese. Int J Clin Exp Med. 2015;8(4):6224–9.

23. Lu S, Guo S, Hu F, Guo Y, Yan L, Ma W, et al. The associations between the polymorphisms of vitamin D receptor and coronary artery disease: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(21): e3467. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003467

24. Karam ZM, Yari A, Najmadini A, Khorasani NN, Attari R, Jafarinejad-Farsangi S, et al. Association of the ESR1 (rs9340799), OLR1 (rs3736234), LIPC (rs2070895), VDR (rs2228570), and CETP (rs708272) polymorphisms with risk of coronary artery disease in Iranian patients. J Clin Lab Anal. 2024;38(6): e25026. https://doi.org/10.1002/jcla.25026

25. Raljević D, Peršić V, Markova-Car E, Cindrić L, Miškulin R, Žuvić M, Kraljević Pavelić S. Study of vitamin D receptor gene polymorphisms in a cohort of myocardial infarction patients with coronary artery disease. BMC Cardiovasc Disord. 2021;21(1):188. https://doi.org/10.1186/s12872–021–01959‑x

26. Fronczek M, Strzelczyk JK, Osadnik T, Biernacki K, Ostrowska Z. VDR gene polymorphisms in healthy individuals with family history of premature coronary artery disease. Dis Markers. 2021;2021:8832478. https://doi.org/10.1155/2021/8832478

27. Akhlaghi B, Firouzabadi N, Foroughinia F, Nikparvar M, Dehghani P. Impact of vitamin D receptor gene polymorphisms (TaqI and BsmI) on the incidence and severity of coronary artery disease: a report from southern Iran. BMC Cardiovasc Disord. 2023;23(1):113. https://doi.org/10.1186/s12872-023-03155-5

28. Hossein-Nezhad A, Holick MF. Vitamin D for health: a global perspective. Mayo Clin Proc. 2013;88(7):720–55. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.05.011

29. Torres-Paz YE, Gamboa R, Fuentevilla- Álvarez G, Soto ME, González-Moyotl N, Martínez-Alvarado R, et al. Overexpression of microRNA‑21–5p and microRNA‑221-5p in monocytes increases the risk of developing coronary artery disease. Int J Mol Sci. 2023;24(10):8641. https://doi.org/10.3390/ijms24108641

30. Nappi F, Avtaar Singh SS, Jitendra V, Alzamil A, Schoell T. The roles of microRNAs in the cardiovascular system. Int J Mol Sci. 2023;24(18):14277. https://doi.org/10.3390/ijms241814277

31. Holland A, Enrick M, Diaz A, Yin L. Is miR‑21 A therapeutic target in cardiovascular disease? Int J Drug Discov Pharm. 2023;2(1):26–36. https://doi.org/10.53941/ijddp.0201003

32. Mayr M, Zampetaki A, Willeit P, Willeit J, Kiechl S. MicroRNAs within the continuum of postgenomics biomarker discovery. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(2):206–14. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.112.300141

33. Wang D, Deuse T, Stubbendorff M, Chernogubova E, Erben RG, Eken SM, et al. Local MicroRNA modulation using a novel anti-mir‑21‑eluting stent effectively prevents experimental in-stent restenosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(9):1945–53. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.115.305597

34. Алиева А. М., Теплова Н. В., Резник Е. В., Байкова И. Е., Ахмедова М. Ф., Бутенко А. В. и др. Современные представления о роли микроРНК‑125 при сердечно-сосудистых заболеваниях: потенциальные биологические маркеры и терапевтические мишени. Российский медицинский журнал. 2023;29(4):311–324. https://doi.org/10.17816/medjrf112141.

35. Zhaolin Z, Jiaojiao C, Peng W, Yami L, Tingting Z, Jun T, et al. OxLDL induces vascular endothelial cell pyroptosis through miR‑125a‑5p/TET2 pathway. J Cell Physiol. 2019;234(5):7475–7491. https://doi.org/10.1002/jcp.27509

36. Jaguszewski M, Osipova J, Ghadri JR, Napp LC, Widera C, Franke J, et al. A signature of circulating microRNAs differentiates takotsubo cardiomyopathy from acute myocardial infarction. Eur Heart J. 2014;35(15):999–1006. https://doi.org/10.1093/eurheartj/eht392

37. Hueso M, Griñán R, Mallen A, Navarro E, Purqueras E,

38. Vigili de Kreutzenberg S, Giannella A, Ceolotto G. A miR‑125/Sirtuin‑7 pathway drives the pro-calcific potential of myeloid cells in diabetic vascular disease. Diabetologia. 2022;65(9): 1555–1568. https://doi.org/10.1007/s00125-022-05733-2

39. Gager GM, Eyileten C, Postula M. association between the expression of MicroRNA‑125b and survival in patients with acute coronary syndrome and coronary multivessel disease. J. Front Cardiovasc Med. 2022;8(9):948006. https://doi.org/10.3389/fcvm.2022.948006

40. Lv F, Liu L, Feng Q, Yang X. Long non-coding RNA MALAT1 and its target microRNA‑125b associate with disease risk, severity, and major adverse cardiovascular event of coronary heart disease. J Clin Lab Anal. 2021;35(4):e23593. https://doi.org/10.1002/jcla.23593

41. Zhu Y, Zhu Y, Liu Y, Liu Y, Chen X. Long noncoding RNA metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1 correlates with microRNA‑125b/microRNA‑146a/microRNA‑203 and predicts 2‑year restenosis risk in coronary heart disease patients. Biomark Med. 2021;15(4):257–271. https://doi.org/10.2217/bmm‑2020-0715

42. Saadatian Z, Mansoori Y, Nariman-Saleh-Fam L, Daraei A, Vahed SZ, Navid S, et al. Peripheral blood mononuclear cells expression of miR‑200c, miR‑125b, miR‑27b, miR‑203, and miR‑155 in patients with significant or insignificant coronary artery stenosis. Sci Rep. 2023;13(1):18438. https://doi.org/10.1038/s41598-023-45146-8

43. Varga ZV, Zvara A, Faragó N, Kocsis GF, Pipicz M, Gáspár R, et al. MicroRNAs associated with ischemia-reperfusion injury and cardioprotection by ischemic pre- and postconditioning: protectomiRs. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014;307(2):216–227. https://doi.org/10.1152/ajpheart.00812.2013

44. Xiaochuan B, Qianfeng J, Min X, Xiao L. RASSF1 promotes cardiomyocyte apoptosis after acute myocardial infarction and is regulated by miR‑125b. J Cell Biochem. 2020;121(1):489–496. https://doi.org/10.1002/jcb.29236

45. Amin MMJ, Trevelyan CJ, Turner NA. MicroRNA‑214 in health and disease. Cells. 2021;10(12):3274. https://doi.org/10.3390/cells10123274

46. Eguchi S, Takefuji M, Sakaguchi T, Ishihama S, Mori Y, Tsuda T, et al. Cardiomyocytes capture stem cell-derived, antiapoptotic microRNA‑214 via clathrin-mediated endocytosis in acute myocardial infarction. J Biol Chem. 2019;294(31):11665–11674. https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.007537

47. Стабильная ишемическая болезнь сердца: Клинические рекомендации 2020 (04.09.2022). Утверждены Минздравом РФ. https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_IBSunlocked.pdf

48. Stable Ischemic Heart Disease: Clinical Guidelines 2020 (04.09.2022). Approved by the Ministry of Health of the Russian Federation. (In Russ.) https://scardio.ru/content/Guidelines/2020/Clinic_rekom_IBS-unlocked.pdf

49. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M, et al; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34): 3227–3337. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab484