ИССЛЕДОВАНИЕ СЫВОРОТОЧНОГО УРОВНЯ АСИММЕТРИЧНОГО ДИМЕТИЛАРГИНИНА У БОЛЬНЫХ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Цель исследования. Дефицит оксида азота, который может возникать в связи с накоплением эндогенных конкурентных ингибиторов, — одно из ключевых звеньев патогенеза легочной гипертензии (ЛГ). В работе предпринята попытка изучить перспективы использования асимметричного диметиларгинина (АДМА) в качестве биомаркера для оценки степени тяжести пациентов с ЛГ.

Материалы и методы. Обследовано 56 пациентов с ЛГ (средний возраст 42,8 ± 14,5 года, 39 женщин и 17 мужчин): 32 пациента c идиопатической легочной артериальной гипертензией, 7 пациентов с легочной артериальной гипертензией на фоне корригированных врожденных пороков сердца, 6 больных системной склеродермией и 11 пациентов с хронической тромбоэмболической ЛГ. Группу контроля составили 12 здоровых добровольцев (возраст 41,8 ± 10,3 года, 9 женщин и 3 мужчин). Всем пациентам с ЛГ выполнялись: тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ), катетеризация правых камер сердца, эхокардиография и эргоспирометрия. В работе оценивали уровень АДМА в сыворотке иммуноферментным методом, концентрацию натрийуретического пропептида NT-proBNP (Elecsys) и мочевой кислоты в сыворотке крови.

 Результаты. В исследование включено 23 % пациентов с симптомами ЛГ II  функциональ-функционального класса (ФК) (по классификации Всемирной организации здравоохранения), 59 % — с III ФК и 13 % — с IV ФК. О тяжести обследованных больных свидетельствовало снижение толерантности к физической нагрузке (ТШХ 362 ± 97 м), повышение концентрации NTproBNP (1833 ± 2176 пг/мл) и мочевой кислоты (463 ± 177 мкмоль/л). У пациентов с ЛГ выявлено повышение уровня АДМА в плазме крови по сравнению с контрольной группой (0,68 ± 0,25 против 0,35 ± 0,12 мкмоль/л, p < 0,05). По результатам корреляционного анализа установлены связи между уровнем АДМА и давлением в правом предсердии (r = 0,31; p < 0,05), ударным объемом левого желудочка (r = -0,34 p = 0,01) по данным катетеризации правых камер сердца. Выявлена связь между уровнем АДМА и таким прогностическим биомаркером, как NT-proBNP (r = 0,44? p = 0,001). Помимо этого, выявлены обратные связи между уровнем АДМА и пройденной дистанцией в ТШХ (r = -0,37; p = 0,004), а также пиковой мощностью физической нагрузки по данным эргоспирометрии (r = -0,42? p = 0,02).

 Выводы. Повышение сывороточного уровня АДМА у больных ЛГ связано с основными прогностическими маркерами. Определение уровня АДМА в сыворотке крови может быть дополнительным критерием в оценке тяжести пациентов с ЛГ.

1. Sibal L., Agarwal S.C., Home P.D. et al. The role of asymmetric dimethylarginine (adma) in endothelial dysfunction and cardiovascular disease // Curr. Cardiol. Rev. — 2010. — Vol. 6, № 2. — P. 82–90.

2. Boger R.H., Sullivan L.M., Schwedhelm E. et al. Plasma asymmetric dimethylarginine and incidence of cardiovascular disease and death in the community // Circulation. — 2009. — Vol. 119, № 12. — P. 1592–1600.

3. Cooke J.P. Asymmetrical dimethylarginine. A novel marker? // Circulation. — 2004. — Vol. 109. — P. 1813–1818.

4. Жлоба А.А. Асимметричный диметиларгинин в качестве медиатора и маркера развития эндотелиальной дисфункции // Артериальная гипертензия. — 2007. — T. 13, № 2. — C. 119–127. /

5. Warwick G., Thomas P.S., Yates D.H. Biomarkers in pulmonary hypertension // Eur. Respir. J. — 2008. — Vol. 32, № 2. — P. 503–512.

6. Boger R.H., Bode-Boger S.M., Szuba A. et al. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia // Circulation. — 1998. — Vol. 98, № 18. — P. 1842–1847.

7. Miyazaki H., Matsuoka H., Cooke J.P. et al. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis // Circulation. — 1999. — Vol. 99, № 9. — P. 1141–1146.

8. Surdacki A., Nowicki M., Sandmann J. et al. Reduced urinary excretion of nitric oxide metabolites and increased plasma levels of asymmetric dimethylarginine in men with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 33, № 4. — P. 652–658.

9. Abbasi F., Asagmi T., Cooke J.P. et al. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine are increased in patients with type 2 diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. — 2001. — Vol. 88, № 101. — P. 1201–1203.

10. Boger R.H., Zoccali C. ADMA: a novel risk factor that explains excess cardiovascular event rate in patients with end-stage renal disease // Atheroscler. Suppl. — 2003. — Vol. 4, № 4. — P. 23–28.

11. Stuhlinger M.C., Oka R.K., Graf E.E. et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 8. — P. 933–938.

12. Valkonen V.P., Paiva H., Salonen J.T. et al. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine // Lancet. — 2001. — Vol. 358, № 9299. — P. 2127–2128.

13. Meinitzer A., Seelhorst U., Wellnitz B. et al. Asymmetrical dimethylarginine independently predicts total and cardiovascular mortality in individuals with angiographic coronary artery disease (the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health study) // Clin. Chem. — 2007. — Vol. 53, № 2. — P. 273–283.

14. Cooper C.J., Landzberg M.J., Anderson T.J. et al. Role of nitric oxide in the local regulation of pulmonary vascular resistance in humans // Circulation. — 1996. — Vol. 93, № 2. — P. 266–271.

15. Millatt L.J., Whitley G.S., Li D. et al. Evidence for dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase I in chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 12. — P. 1493–1498.

16. Skoro-Sajer N., Mittermayer F., Panzenboeck A. et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2007. — Vol. 176, № 11. — P. 1154–1160.

17. Kielstein J.T., Bode-Boger S.M., Hesse G. et al. Asymmetrical dimethylarginine in idiopathic pulmonary arterial hyper-tension // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2005. — Vol. 25, № 7. — P. 1414–1418.

18. Dimitroulas T., Giannakoulas G., Sfetsios T. et al. Asymmetrical dimethylarginine in systemic sclerosis-related pulmonary arterial hypertension // Rheumatology (Oxford). — 2008. — Vol. 47, № 11. — P. 1682–1685.

19. Gorenlo M., Zheng C., Werle E. et al. Plasma levels of asymmetrical dimethyl-L-arginine in patients with congenital heart disease and pulmonary hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. — Vol. 37, № 4. — P.489–492.

20. Haider D.G., Bucek R.A., Reiter M. et al. The cardiovascular risk marker asymmetrical dimethylarginine is not affected by venous thromboembolism // Transl. Res. 2006. — Vol. 148, № 1. — P. 26–29.

21. Galie`N., Hoeper M.M., Humbert M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Eur. Heart. J. — 2009. — Vol. 30, № 20. — P. 2493–2537.

22. Rudski L.G., Lai W.W., Ailalo J. et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 2010. — Vol. 23, № 7. — P. 685–713.

23. Brooks D., Solway S., Gibbons W.J. Guidelines for the six-minute walk test // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 2002. — Vol. 166, № 1. — P. 111–117.

24. Moncada S., Palmer R.M., Higgs EA. Nitric oxide: physiology, pathophysiology, and pharmacology // Pharmacol. Rev. — 1991. — Vol. 43, № 2. — P. 109–142.

25. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension // N. Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 333, № 4. — P. 214–221.

26. Kielstein J.T., Impraim B., Simmel S. et al. Cardiovascular effects of systemic nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine in humans // Circulation. — 2004. — Vol. 109, № 2. — P. 172–177.

27. Roberts J.D., Foria P.R. Diagnosis and assessment of pulmonary vascular disease by Doppler echocardiography // Pulm. Circ. — 2011. — Vol. 1, № 2. — P. 160–181.

28. Stamm J.A., Risbano M.G., Mathier M.A. Overview of current therapeutic approaches for pulmonary hypertension // Pulm. Circ. — 2011. — Vol. 1, № 2. — P. 138–159.

29. Arena R., Guazzi M., Myers J. et al. Cardiopulmonary exercise testing in the assessment of pulmonary hypertension // Expert Rev. Resp. Med. — 2011 — Vol. 5, № 2. — P. 281–293.

30. Ohnishi M., Wada A., Tsutamoto T. et al. Endothelin stimulates an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, asymmetric dimethylarginine, in experimental heart failure // Clin. Sci. (Lond). — 2002. — Vol. 103, Suppl. 48. — Р. 241–244.

31. Leiper J.M., Santa Maria J., Chubb A. et al. Identiication of two human dimethylarginine dimethylaminohydrolases with distinct tissue distributions and homology with microbial arginine deimnases // Biochem. J. — 1999. — Vol. 343, Pt. 1 — P. 209–214.

32. Родионов Р.Н., Блохин И.О., Галагудза М.М. и др. Асимметричный диметиларгинин и его роль в этиологии и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний // Артериальная ги- пертензия. — 2008. — Т. 14, № 4. — С. 306–314. / Rodionov R.N., Blokhin I.O., Galagoudza M.M. et al. Asymmetric dimethylarginine and its role in etiology and pathogenesis of cardiovascular diseases // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2008. — Vol. 14, № 4. — Р. 306–314 [Russian].

33. Dayoub H., Achan V., Adimoolam S. et al Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis. Genetic and physiological evidence // Circulation. — 2003. — Vol. 108, № 24. — P. 3042–3047.

34. Pullamsetti S., Kiss L., Ghofrani H.A. et al. Increased levels and reduced catabolism of asymmetric and symmetric dimethylarginines in pulmonary hypertension // FASEB J. — 2005. — Vol. 19, № 9. — P. 1175–1777.