Полигенные ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии

Цель исследования — провести анализ полигенных ассоциаций полиморфизма М235 Т гена ангиотензиногена (AGT), I/D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE), C3123A гена рецепторов 2‑го типа к ангиотензину II (AGTR2) и C344T гена альдостеронсинтазы (CYP11B2) с вероятностью наличия эссенциальной артериальной гипертензии (АГ).

Материалы и методы. Обследовано 532 неродственных индивидуума, постоянно проживающих на территории Беларуси и представляющих этнически гомогенную группу, из них 356 пациентов с АГ и 176 здоровых лиц. Проведены оценка клинических данных и молекулярно-генетическое обследование полиморфизма генов ренин-ангиотензинльдостероновой системы (РААС). Поиск и анализ полигенных ассоциаций производился с использованием программного обеспечения APSampler.

Результаты. Получены данные о наличии взаимосвязи сочетанного носительства Т аллеля (М235 Т) гена AGT и Т аллеля (C344T) гена CYP11B2 с вероятностью наличия АГ у женщин в возрасте до 45 лет: отношение шансов (ОШ) = 4,15; 95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,90–9,07; р = 0,004. Полигенные ассоциации, характерные для нормотензивных лиц, включали: I аллель (I/D) гена ACE и CC генотип (C3123A) гена AGTR2 (ОШ = 0,58; 95 % ДИ = 0,49–0,68; р = 0,03); I аллель (I/D) гена ACE и ММ генотип (М235 Т) гена AGT у женщин до 45 лет (ОШ = 0,09; 95 % ДИ = 0,01–0,63; р = 0,005); М аллель (М235 Т) гена AGT и CC генотип (C3123A) гена AGTR2 в группе старше 45 лет (ОШ = 0,55; 95 % ДИ = 0,47–0,64; р = 0,03).

Выводы. При индивидуальном анализе не было найдено отличий в распределении частот аллелей и генотипов изучаемых генов РААС в группах пациентов с АГ и здоровых лиц. Обнаружены полигенные сочетания полиморфизма генов РААС, частота встречаемости которых значимо различалась в группах пациентов и контроля, что свидетельствует о преимуществах изучения влияния сочетаний генотипов и/или аллелей различных полиморфных локусов на риск развития эссенциальной АГ перед анализом ассоциаций с заболеванием каждого локуса в отдельности.

1. World Health Organization. Global status report on noncommunicable diseases 2014. Geneva, World Health Organization, 2014.

2. Lim SS, Vos T, Flaxman AD, Danaei G, Shibuya K, Adair-Rohani H et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990–2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012;380(9859):2224–2260.

3. Бебихов Д. В., Никоненко Т. А., Постнов А. Ю., Постнов Ю. В. Неменделевское наследование артериальной гипертензии: повторяющиеся последовательности ДНК как кандидаты на роль геномных детерминант. Кардиология. 2001;6:10–15. [Bebihov DV, Nikonenko TA, Postnov AYu, Postnov YuV. Non- Mendelian inheritance of arterial hypertension: repetitive DNA sequences as candidates for the role of genomic determinants. Kardiologiia.2001;6:10–15. In Russian].

4. Lifton RP, Gharavia G, Geller DS. Molecular mechanisms of human hypertension. Cell. 2001;104(4):545–556.

5. Abbate R, Sticchi E, Fatini C. Genetics of cardiovascular disease. Clin Cases Miner Bone Metab. 2008;5(1):63–66.

6. Corvol P, Soubrier F, Jeunemaitre X. Molecular genetics of the renin-angiotensin- aldosterone system in human hypertension. Pathol Biol (Paris). 1997;45(3):229–239.

7. Matsubara M, Tohoku J. Genetic determination of human essential hypertension. Exp Med. 2000;192(1):19–33.

8. Lvovs D, Фаворова О. О., Фаворов А. В. Полигенный подход к исследованиям полигенных заболеваний. Acta Naturae. 2012;14(3):62–75. [Lvovs D, Favorova OO, Favorov AV. Polygenic approach to research polygenic diseases. Acta Naturae. 2012;14 (3):62–75. In Russian].

9. Norton GR, Brooksbank R, Woodiwiss AJ. Gene variants of the renin-angiotensin system and hypertension: from a trough of disillusionment to a welcomephase of enlightenment? Clin Sci (Lond). 2010;118(8):487–506.

10. Rosskopf D, Schürks M, Rimmbach C, Schäfers R. Genetics of arterial hypertension and hypotension. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2007;374(5–6):429–469.

11. Hu DC, Zhao XL, Shao JC, Wang W, Qian J, Chen AH et al. Interaction of six candidate genes in essential hypertension. Genet Mol Res. 2014;13(4):8385–8395.

12. Staessen JA, Ginocchio G, Wang JG, Saavedra AP, Soubrier F, Vlietinck R et al. Genetic variability in the reninangiotensin system: prevalence of alleles and genotypes. J Cardiovasc Risk. 1997;4(5–6):401–422.

13. Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, Favorova OO, Parmigiani G, Ochs MF. A Markov Chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in Humans. Genetics. 2005;171(4):2113–2121.

14. Markov Chain Monte Carlo in Practice. Eds: Gilks WR, Richardson S and Spiegelhalter DJ. Chapman & Hall, 1996. 486 p.

15. Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc. 1995;57:289–300.

16. Мрочек А. Г., Нечесова Т. А., Коробко И. Ю., Ливенцева М. М., Павлова О. С., Пристром А. С. Национальные рекомендации: диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии. Минск: Приложение к журналу «Кардиология в Беларуси»; 2010. 52 с. [Mrochek AG, Nechesova TA, Korobko IYu, Liventseva MM, Pavlova OS, Pristrom AM. National guidelines: diagnosis, treatment and prevention of arterial hypertension. Minsk, 2010. 52 p. In Russian].

17. Sethi AA, Nordestgaard BG, Gronholdt ML, Steffensen R, Jensen G, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease. Hypertension. 2003;41(6):1202–1211.

18. Ortlepp R, Metrikat J, Mevissen V, Schmitz F, Albrecht M, Maya-Pelzer P et al. Relation between the a angiotensinogen (AGT) M235T gene polymorphism and blood pressure in a large, homogeneous study population. J Hum Hypertens. 2003;17 (8):555–559.

19. Pereira TV, Nunes AC, Rudnicki M, Yamada Y, Pereira AC, Krieger JE. Meta-analysis of the association of 4 angiotensinogen polymorphisms with essential hypertension: a role beyond M235T? Hypertension. 2008;51(3):778–783.

20. Martinez E, Puras A, Escribano J, Sanchis C, Carrión L, Artigao M et al. Threonines at position 174 and 235 of the angiotensinogen polypeptide chain are related to familial history of hypertension in a Spanish-Mediterranean population. Br J Biomed Sci. 2002;59(2):95–100.

21. Shahvaisizadeh F, Movafagh A, Omrani MD, Vaisi-Raygani A, Rahimi Z, Rahimi Z. Synergistic effects of angiotensinogen –217 G→A and T704C (M235T) variants on the risk of severe preeclampsia. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014;15(2):156–161.

22. Sethi AA, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. Angiotensinogen gene polymorphism, plasma angiotensinogen, and risk of hypertension and ischemic heart disease: a meta- analysis. Arterioscler.Thromb. Vasc Biol. 2003;23(7):1269–1275.

23. Ann Hum Genet, Lin R, Lei Y, Yuan Z, Ju H, Li D. Angiotensinogen gene M235T and T174M polymorphisms and susceptibility of pre-eclampsia: a meta-analysis. 2012;76 (5):377–386.

24. Barbato A, Russo P, Siani A, Folkerd EJ, Miller MA, Venezia A et al. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C‑344T polymorphism, plasma aldosterone, renin activity and blood pressure in a multi-ethnic population. J Hypertens. 2004;22 (10):1895–1901.

25. Sookoian S, Gianotti TF, González CD, Pirola CJ. Association of the C‑344T aldosterone synthase gene variant with essential hypertension: a meta-analysis. J Hypertens. 2007;25 (1):5–13.

26. Matsubara M, Kikuya M, Ohkubo T, Metoki H, Omori F, Fujiwara T et al. Aldosterone synthase gene (CYP11B2) C‑334T polymorphism, ambulatory blood pressure and nocturnal decline in blood pressure in the general Japanese population: the Ohasama Study. J Hypertens. 2001;19(12):2179–2184.

27. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest. 1990;86(4):1343–1346.

28. Agerholm-Larsen B, Nordestgaard BG, Tybjaerg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: meta-analyses of small and large studies in whites. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(2):484–492.

29. O’Donnell CJ, Lindpaintner K, Larson MG, Rao VS, Ordovas JM, Schaefer EJ et al. Evidence for association and genetic linkage of the angiotensin-converting enzyme locus with hypertension and blood pressure in men but not women in the Framingham Heart Study. Circulation. 1998;97(18):1766– 1772.

30. Higaki J, Baba S, Katsuya T, Sato N, Ishikawa K, Mannami T et al. Deletion allele of angiotensin-converting enzyme gene increases risk of essential hypertension in Japanese men: the Suita Study. Circulation. 2000;101(17):2060–2065.

31. Todoroki M, Minami J, Ishimitsu T, Ohrui M, Matsuoka H. Relation between the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and blood pressure in Japanese male subjects. J Hum Hypertens. 2003;17(10):713–718.

32. Di Pasquale P, Cannizzaro S, Paterna S. Does angiotensinconverting enzyme gene polymorphism affect blood pressure? Findings after 6 years of follow-up in healthy subjects. Eur J Heart Fail. 2004;6(1):11–16.

33. Staessen JA, Wang JG, Brand E, Barlassina C, Birkenhäger WH, Herrmann SM et al. Effects of three candidate genes on prevalence and incidence of hypertension in a Caucasian population. J Hypertens. 2001;19(8):1349–1358.

34. Jones A, Dhamrait SS, Payne JR, Hawe E, Li P, Toor IS et al. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension. Hypertension. 2003;42(4):500–506.

35. Aoki S, Mukae S, Itoh S, Sato R, Nishio K, Ueda H et al. Genetic background in patients with acute myocardial infarction. Jpn Heart J. 2001;42(1):15–28.

36. Kotani K, Fujiwara S, Tsuzaki K, Sano Y, Matsuoka Y, Hamada T et al. An association between angiotensin II type 2 receptor gene A/C3123 polymorphism and glycemic control marker in a general Japanese population. Mol Biol Rep. 2009;36 (5):917–920.

37. Miyaki K, Hara A, Araki J, Zhang L, Song Y, Kimura T et al. C3123A polymorphism of the angiotensin II type 2 receptor gene and salt sensitivity in healthy Japanese men. J Hum Hypertens. 2006;20(6):467–469.

38. Williams SM, Addy JH, Phillips JA, Dai M, Kpodonu J, Afful J et al. Combinations of variations in multiple genes are associated with hypertension. Hypertension. 2000;36(1):2– 6.

39. Ge D, Zhu H, Huang Y, Treiber FA, Harshfield GA, Snieder H et al. Multilocus analyses of Renin-Angiotensinaldosterone system gene variants on blood pressure at rest and during behavioral stress in young normotensive subjects. Hypertension. 2007;49(1):107–112.

40. Hu DC, Zhao XL, Shao JC, Wang W, Qian J, Chen AH et al. Interaction of six candidate genes in essential hypertension. Genet Mol Res. 2014;13(4):8385–8395.

41. Su SL, Yang HY, Wu CC, Lee HS, Lin YF, Hsu CA et al. Gene-gene interactions in renin- angiotensin-aldosterone system contributes to end stage renal disease susceptibility in a Han Chinese population. Scientific World Journal. 2014; 2014:169798. doi: 10.1155/2014/169798