Genetically determined mechanisms of arterial hypertension related to dietary calcium deficiency (parathyroid hypertensive factor)

The paradigm of the parathyroid hypertensive factor (PHF) and its role in the development of systemic hypertension (HTN) in relation to dietary calcium deficiency was analyzed on the basis of available epidemiological, clinical and physiological data. Modern conceptions of molecular and cellular mechanisms of HTN were considered. Molecular-genetic mechanisms of HTN in humans and in animals are similar. The PHF presence was found in blood plasma in hypertensive patients, as well as in blood of spontaneously hypertensive rats (SHR) kept on low calcium diet. The experimental results show that under the conditions of low Ca2+ intake the blood pressure increases only six weeks after birth preceded by the elevation of Са2+ level in vascular smooth muscle cells and cardiomyocytes, as well as metabolic changes in neuroregulatory proteins in the central nervous system. The NAP-22 fraction of neurospecific brain peptides appears to be an informative biomarker of calcium dependent HTN. With the use of polymerase chain reaction with reverse transcription (considering the presence of PHF in human blood), a reliable method is proposed to identify the genes encoding PHF-dependent HTN. This method would help to detect the proneness to the disease, and will enable and early primary HTN prevention in certain population groups.

1. Blackwood A.M., Cappuccio F.P., Sagnella G.A. et al. Epidemiology of blood pressure and urinary calcium excretion: importance of ethnic origin and diet // J. Hum Hypertens. — 1999. — Vol. 13. — P. 892–893.

2. Aro A. Dietary calcium and hypertension: population studies // Eur. Heart J. — 1987. — Vol. 8, suppl. B. — P. 31–35.

3. Sharrett A.R. The role of chemical constituents of drinking water in cardiovascular diseases // Am. J. Epidemiol. — 1979. — Vol. 110, № 1. — P. 401–420.

4. Epidemiology of arterial blood pressure // Ed. By H. Kesteloot, J.V. Joossens. — 1980. — 390 p.

5. Ljunghall S., Hvarfner A., Lind L. Clinical studies of Calcium metabolism in essential hypertension // Eur. Heart J. — 1987. — Vol. 8, Suppl. B. — P. 37–44.

6. Lyon M.R., Cline J.C., Totosy de Zepetnek et al. An open, randomized, double blind, comparison trial examining the effects of a standardized extract of American ginseng alone or in combination with a standardized extract of Ginkgo Biloba on symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in children: a pilot study // J. Psychiatry Neurosci. — 2001. — Vol. 26, № 3. — PMID:11394191.

7. Чурина С.К. Эколого-физиологические аспекты формирования артериальной гипертензии в условиях Ленинграда (факты и гипотезы) // Физиолог. журн. — 1988. — Т. LXXIV, № 11. — С. 1615–1622. / Tchurina S.K. Ecological and physiological aspects of the arterial hypertension prevalence in Leningrad (facts and hypotheses) // Physiology Journal [Fiziologicheskii Zhurnal]. — 1988. — Vol. LXXIV, № 11. — P. 1615–1621 [Russian].

8. Comstock G.W. Water hardness and vascular diseases // Am. J. Epidemiol. — 1979. — Vol. 119, № 4. — 375 p.

9. Чурина С.К., Кузнецов С.Р., Янушкене Т.С. и др. К патогенезу артериальной гипертензии при дефиците Са в питьевой воде (экспериментальные исследования) // Артериальная гипертензия. — 1995. — Т. 1, №1. — С. 25–30. / Tchurina S.K.,

10. Kuznetsov S.R., Yanushkene T.S. et al. Calcium deficiency in drinking water and arterial hypertension (experimental data) // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 1995. — Vol. 1, № 1. — P. 25–30 [Russian].

11. Чурин К.В. Некоторые особенности метаболизма кальция при артериальной гипертензии // Автореф. канд. дисс. — 1993. — 19 с. / Churin K.V. Certain characteristics of calcium metabolism in arterial hypertension: Ph.D. thesis. — 19 p. [Russian].

12. Демешко О.Н., Чурина С.К. Чувствительность к поваренной соли и некоторые показатели кальциевого и натриевого обмена у больных эссенциальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 2003. — Т. 9, № 2. — С. 64–67. /

13. Demeshko O.N., Tchurina S.K. Sensitivity to sodium chloride and some calcium and sodium metabolic parameters in patients with essential hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2003. — Vol. 9, № 2. — P. 64–67.

14. Cappuccio F.P., Marcandu N.D., Singer D.R. et al. Does oral calcium supplementation lower high blood pressure? A double blind study // J. Hypertens. — 1987. — Vol. 5, № 6. — P. 6771–6776.

15. McCarron D.A. Calcium in the pathogenesis and therapy of human hypertension // Am. J. Med. — 1985 — Vol. 78, Suppl. 2B. — P. 27–34.

16. Tchurina S.K., Kulikov S.V., Ryzhov D.B. et al. Mechanism of arterial pressure elevation in calcium deficiency // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.). — 1994. — Vol. 117, № 5. — P. 472–473

17. Чурина С.К., Рыжов Д.Б., Клюева Н.З. и др. Гипертензивная активность плазмы крови крыс линии WKY, содержавшихся в условиях дефицита кальция в питьевой воде // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1993. — Т. 115, № 2. — С. 137–141. / Tchurina S.K., Ryzhov D.B., Klueva N.Z. et al. Hypertensive activity of blood plasma from WKY rats kept on calcium-deficient drinking water // Bull. Exp. Biol. Med. [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii I Meditsiny]. — 1993. — Vol. 115, № 2. — P. 137–141 [Russian].

18. Рыжов Д.Б., Клюева Н.З., Чурина С.К. Паратиреоидный гипертензивный фактор в плазме крови больных эссенциальной и симптоматической (почечной) артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 1996. — Т. 2, № 1. — С. 50–53. / Ryzhov D.B., Klueva N.Z., Tchurina S.K. Parathyroid hypertensive factor in plasma of patients with primary and symptomatic (renal) hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 1996. — Vol. 2, № 1. — P. 50–53 [Russian].

19. Tchurina S.K., Ryzhov D.B., Klueva N.Z. et al. Low calcium water diet and hypertensive plasma activity of WKY Rats // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.). — 1993. — Vol. 115, № 2. — P. 137–139.

20. Захаров Е.А., Клюева Н.З., Белостоцкая Г.Б. Механизмы формирования кальций-зависимой гипертензии на модели кардиомиоцитов крыс в культуре // Артериальная гипертензия. — 2009. — Т. 115, № 6. — С. 683–687. / Zakharov E.A., Klyueva N.Z., Belostotskaya G.B. Mechanisms of development of calcium-dependent hypertension in cultured rat cardiomyocytes // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2009. — Vol. 115, № 6. — P. 683–687 [Russian].

21. Bakksi S.N., Abhold R.H., Speth R.C. Low calcium diet increases blood pressure and alters peripheral but not central angiotensin II binding sites in rats // J. Hypertens. — Vol. 7, № 5. — P. 423–427.

22. Клюева Н.З., Рыжов Д.Б., Куликов С.В. и др. Особенности прессорного ответа на адреналин при АГ, вызванной дефицитом экзогенного кальция // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1997, — Т. 123, № 8. — С. 148–150 / Klueva N.Z., Ryzhov D.B., Kulikov S.V. et al. Some characteristics of the pressor effect to adrenaline in AH caused by dietary calcium deficiency // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.) [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii I Meditsiny]. — 1997. — Vol. 123, № 8. — P. 148–150 [Russian].

23. Иванова Г.Т. Особенности кальциевого и магниевого баланса и питьевого поведения крыс, получавших воду с малым и нормальным содержанием кальция и магния // Нефрология. — 2001. — Т. 5, № 3. — С. 101–102. / Ivanova G.T. Characteristics of calcium and magnesium balance and of the “drinking behavior” of rats receiving water with little and normal content of calcium and magnesium // Nephrology [Nefrologiia]. — 2001. — Vol. 5, № 3. — P. 101–102 [Russian].

24. Иванова Г.Т., Чурина С.К., Тюлькова Е.И. и др. Увеличение почечной экскреции кальция как следствие потребления питьевой воды с низким содержанием кальция и магния // Нефрология. — 2001. — Т. 5, № 3. — C. 101–102. / Ivanova G.T., Tchurina S.K., Tyulkova E.I. et al. Elevated renal excretion of calcium as a result of consumption of drinking water with low content of calcium and magnesium // Nephrology [Nefrologiia]. — 2001. — Vol. 5, № 3. — P. 101–102 [Russian].

25. Чурина С.К., Янушкене Т.С., Самойлов М.О. Парадоксальное увеличение Са-связывающей способности стенки аорты крыс линии Вистар-Киото при низком содержании кальция в питьевой воде. // Физиол. журн. — 1991. — Т. 77, № 4. — С. 41–44. / Tchurina S.K., Yanushkene T.S., Samoilov M.O. Paradoxical increase in the calcium-binding ability of the aorta wall in WKY rats kept on low-calcium drinking water // Physiol. J. — 1991. — Vol. 77, № 4. — P. 41–44 [Russian].24. Кузнецов С.Р., Орлов С.Н, Чурина С.К. Влияние низких концентраций Са и Mg в питьевой воде на транспорт одновалентных катионов и Са в эритроцитах нормотензивных крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед., — 1991. — Т. 113, № 5. — С. 471–474. / Kuznetsov S.R., Orlov S.N., Tchurina S.K. The effect of low calcium and magnesium content in drinking water on the transport of monovalent cations and calcium in erythrocytes of normotensive rats // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.) [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny]. — 1991. — Vol. 113, № 5. — P. 471–474 [Russian].

26. Kuznetsov S.R., Orlov S.N., Tchurina S.K. The effect of dietary calcium on Ca2+ and K+ fluxes in red blood cells of SHR: a possible role of parathyroid hypertensive factor // Satell. Symp.: PHF: a new circulating substance in essential hypertension. — 1994. — June, 13. Madrid. 14th Sci. Meeting of the ISH. In: J. Cardiovasc. Pharmacol. (Suppl. 2). — 42 р.

27. Kuznetsov S.R., Orlov S.N., Tchurina S.K. The effect of dietary calcium on the ion-transport systems of erytrocytes of normotensive and hypertensive rats // Universita degli studi di Milano Ricerca Scientifica ed Educazione Permanente. — 1993. — Suppl. № 95. — 376 с.

28. Подзолков В.И., Самойленко В.В. Паращитовидный гипертензивный фактор // Кардиология. — 1996. — Т. 36, № 4. — С. 70–73. / Podzolkov V.I., Samoylenko V.V. Parathyroid hypertensive factor // Cardiology [Kardiologiia] — 1996. — Vol. 36, № 4. — P. 70–73 [Russian].

29. Resnick L.M., Lewanczuk R.Z., Pang P.K.T., Laragh J.H., Parathyroid hypertensive factor. Association with renin profile and salt sensitivity // J. Hypertens. — 1993. — Vol. 11. — P. 1235– 1241.

30. Cappuccio F.P., Kalaitzidis R., Duneclift S., Eastwood J.B. Unravelling the links between calcium excretion, salt intake, hypertension, kidney stones and bone metabolism // J. Nephrology — 2000. — Vol. 13, № 3. — P. 169–177.

31. Cirillo M., Ciacci C., Laurenzi M., Mellone M., Mazzacca G., de Santo N.G. Salt intake, urinary sodium and hypercalciuria // Miner. Electr. Metab. — 1997. — Vol. 23, № 3–6. — P. 265–268.

32. Saggar-Malik A.K., Markandu N.D., MacGregor G.A., Cappuccio F.P. Case report: moderate salt restriction for the management of hypertension and hypercalciuria // J. Hum. Hypert. — 1996. — Vol. 10, № 12. — P. 811–813.

33. Pang P.K.T., Lewanczuk R.Z. Parathyroid origin of a new circulating hypertensive factor in spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2, № 12, Pt. 1. — P. 898–902.

34. Lewanczuk R.Z., Pang P.K. T. In vivo potentiation of vasopressors by spontaneously hypertensive rat plasma: correlation with blood pressure and calcium uptake // Clin. Exp. Hypertens. — 1989. — Vol. 11, № 8. — P. 1471–1485.

35. Lewanczuk R.Z., Wang J., Zhang Z.R., Pang P.K. Effects of spontaneously hypertensive rat plasma on blood pressure and tail artery calcium uptake in normotensive rats // Am. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2, № 1. — P. 26–31.

36. Kaneko T., Ohtani R., Lewanczuk R.Z., Pang P.K. A novel cell type in the parathyroid glands of spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2, № 7. — P. 549–552.

37. Sutherland Sh.K., Benishin Ch.G. Regulation of parathyroid hypertensive factor secretion by Ca2+ in spontaneously hypertensive rat. Parathyroid cells // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17, № 3. — P. 266–272.

38. Sutherland Sh.K., Nemere I., Benishin Ch.G. Regulation of parathyroid hypertensive factor secretion by vitamin D3 analogs in parathyroid cells derived from spontaneously hypertensive rats // J. Cell. Biochem. — 2005. — Vol. 96, Suppl. 1. — P. 97–108.

39. Mangos G.J., Brown M.A., Witworth J.A. Difficulties in detecting of parathyroid hypertensive factor in the rat. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2007. — Vol. 25, Suppl. 11. —P. 936–938.

40. Lewanczuk R.Z., Benishin Ch.G., Shan J., Pang P.K.T. Clinical aspects of parathyroid hypertensive factor // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — Vol. 23, suppl. — P. S23–S26.

41. Beneshin Ch., Lewanczuk R.Z., Jie Shan., Pang P.K.T. Purification and structural characterization of parathyroid hypertensive factor // J. Cardiovasc. Pharmacology. — 1994. — Vol. 23, suppl. 2. — P. 9–13.

42. Ren J., Zhang L., Beneshin C.G. Parathyroid hypertensive factor inhibits voltage gated K+ channels in vascular smooth muscle cells // J. Physiol. Pharmacol. — Vol. 77, № 11. — P. 860–865. — PMID: 10593658.

43. Pang P.K.T., Beneshin Ch., Shan Jie et al. Active component of parathyroid hypertensive factor PCT WO 93/25577. — 1993. — 76 p.

44. Shan Jie, Beneshin Ch., Lewanczuk R.Z., Pang P.K.T. Mechanism of the vascular action of parathyroid hypertensive factor // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — Vol. 23, suppl. — P. S1–S8.

45. Beneshin Ch., Tang L., Lewanczuk R.Z., Pang P.K.T. Production of parathyroid hypertensive factor from spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. — 1993. — Vol. 11, № 3. — P. 245–251.

46. Krylova S.M., Pang P.K., Shan J., Lewanczuk R.Z., Benishin C.G. Quantitative determination of parathyroid hypertensive factor by enzyme-linked immunosorbent assay // Am. J. Hypertens. — 2000. — Vol. 13, № 11. — P. 1173–1179.

47. Krylova S.M., Labedz N., Lewanczuk R.Z., Benishin C.G. Generation, characterization, and use of monoclonal antibodies against parathyroid hypertensive factor // Clin. Chemistry. — 2003. — Vol. 49, № 7. — P. 1204–1206.

48. Lewanczuk Z.R. Parathyroid hypertensive factor // In: Canadians for health research / Salute to Excellence. — 1992 p. 48. Krylov B.V., Vilin Y.Y., Tchurina S.K. et al. Parathyroid hypertensive factor changes sodium channel characteristics // XXXIII International congress of physiological sciences. — 1997. — St Petersburg, June 30 — July 5. — 058.14 p.

49. Demeshko O.N., Tchurina S.R., Vlasov G.P. et al. Hypotensive effect of antibodies to parathyroid hypertensive factor in calcium-deficient WKY rats // Joint ISH/ESH Meeting. — Prague. 2002. — Poster № 2149.

50. Rubenowitz E., Axelsson G., Rylander R. Magnesium in drinking water and death from acute myocardial infarction // Am. J. Epidemiol. — 1996. — Vol. 143, № 5. — P. 456–462.

51. Hamet P. Arterial hypertension and genetics as a patientindividualized approach: where do we stand? // Medicographia. — 2012. — Vol. 34, № 1. — P. 97–99.

52. Антонова О.С. Влияние генетически детерминированных нарушений гомеостаза внутриклеточного кальция на экспрессию нейрорегуляторных белков NAP-22 и GAP-43 у крыс: Автореф…. канд. дисс. — СПб, — 2011. / Antonova O.S. The effect of genetically determined disturbances in the intracellular calcium homeostasis on the expression of NAP-22 and GAP-43 neuroregulatory proteins in rats: PhD thesis. — St Petersburg, — 2011 [Russian].

53. Клюева Н.З., Антонова О., Петрова Е.И. Влияние дефицита экзогенного кальция на уровень артериального давления и модификацию белков головного мозга GAP-43 и BASP1 у крыс линий SHR и WKY // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 2008. — Т. 145, № 3. — С. 244–248. / Klyueva N.Z., Antonova O.S., Petrova E.I. The effect of low calcium intake on the arterial blood pressure and on the modifications of GAP-43 and BASP1 brain proteins in SHR and WKY rats // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.) [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny]. — 1991. — Vol. 145, № 3. — P. 244–248 [Russian].

54. Белостоцкая Г.Б., Захаров Е.А., Клюева Н.З. и др. Нарушения в работе рианодиновых рецепторов кардиомиоцитов спонтанно гипертензивных крыс, выявленные с помощью 4-хлор-м-крезола // Биофизика. — 2008. — Т. 53, № 6. — С. 946–952. / Belostotskaya G.B., Zakharov E.A., Klyueva N.Z.

55. et al. Disturbances in functioning of ryanodine receptors in cardiomyocytes of spontaneously hypertensive rats detected using 4-chlorine-m-cresol // Biophysics. — 2008. — Vol. 53, № 6. — P. 946–952 [Russian].

56. Belostotskaya G.B., Zakharov E.A., Klyueva N.Z. Hyperactivity of ryanodine receptors inside SHR cardiomyocytes revealed via Bay K8644 activated DHPRs interplay with RyRs // Biolocical motility: from fundamental achievements to nanotechnologies. — Puschino: Synchrobook, 2010. — P. 38–42.

57. Плеханов А.Ю., Антонова О.С., Петрова Е.И. и др. Изменения обмена регуляторного белка мозга NAP-22 у крыс со спонтанной гипертензией и крыс линии WKY на ранних этапах постнатального онтогенеза, рожденных и выращенных самками при дефиците экзогенного кальция. // Доклады Aкадемии наук. — 2013. — Т. 452, № 2, — С. 233–237. / Plekhanov A.Yu., Antonova O.S., Petrova E.I. et al. Metabolic changes in NAP-22 regulatory brain protein in spontaneously hypertensive and WKY rats at early stages of postnatal ontogenesis born by rats kept on a low calcium diet // The Reports of The Academy of Sciences [Doklady Akademii Nauk]. — 2013, — Vol. 452, № 2. — P. 233– 237 [Russian].

58. Антонова О.С., Плеханов А.Ю., Петрова Е.И. и др. Структурные изменения белка NAP-22 — основного субстрата протеинкиназы С при кальций-зависимых формах артериальной гипертензии // Артериальная. гипертензия. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 38–46. / Antonova O.S., Plekhanov A.Yu., Petrova E.I. et al. Structural changes in NAP-22 protein — the basic substrate of protein kinase C in calcium-dependent arterial hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2011. — Vol. 17, № 4. — P. 38–46 [Russian].

59. Клюева Н.З., Антонова О.С., Петрова Е.И. Белки-субстраты протеинкиназы С — возможные маркеры кальций зависимых форм артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 2009. — Т. 15, прил. № 2. — С. 52–53. / Klyueva N.Z., Antonova O.S., Petrova E.I. Proteins — protein kinase C substrates — are possible markers of calcium-dependent arterial hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2009. — Vol. 15, Suppl. 2. — P. 52–53 [Russian].

60. Антонова О.С., Рудницкая Г.Е., Тупик А.Н. и др. Полимеразная цепная реакция: приборная и методическая реализация. Обзор аналитических характеристик // Научное приборостроение. — 2011. — Т. 21, № 4. — С. 120–136. / Antonova O.S., Rudnitskaya G.E., Tupik A.N. et al. Polymerase chain reaction: instrumental and methodological realization. A review of analytical characteristics // Scientific Instrument-Making [Nauchnoye Priborostroyenie]. — 2011. — Vol. 21, № 4. — P. 120–136 [Russian].

61. Alsop B. Reprint of “Problems with spontaneously hypertensive rats (SHR) as a model of attention-deficit/hyperactivity disorder (AD/HD)ˮ // J. Neurosci. Methods. — 2007. — Vol. 166, № 2. — P. XV–XXI.