ГЕНЕТИЧЕСКИ ДЕТЕРМИНИРОВАННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ДЕФИЦИТЕ ЭКЗОГЕННОГО КАЛЬЦИЯ (ПАРАТИРЕОИДНЫЙ ГИПЕРТЕНЗИВНЫЙ ФАКТОР)

На основе анализа современных эпидемиологических, клинических, физиологических данных, а

На основе анализа современных эпидемиологических, клинических, физиологических данных, а также представлений о молекулярных и клеточных механизмах формирования артериальной гипертензии (АГ) дана характеристика формирующейся в настоящее время парадигмы о роли паратиреоидного гипертензивного фактора (ПГФ) в развитии некоторых форм АГ при дефиците экзогенного кальция. Молекулярно-генетические механизмы формирования АГ у человека и животных сходны. Продемонстрировано присутствие ПГФ в крови некоторых больных АГ, а также в эксперименте у спонтанно гипертензивных крыс линии SHR (экспериментальная модель АГ у человека), содержавшихся в условиях дефицита поступающего в организм Са^2+. Результаты, полученные в эксперименте, свидетельствуют о том, что в условиях дефицита поступающего в организм Са2+ повышение артериального давления формируется в онтогенезе не сразу, а лишь через 6 недель после рождения (еще в предгипертензивную фазу), на фоне генетически детерминированных нарушений обмена внутриклеточного Са^2+.+, нарастающей концентрации Са^2+. в гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах, а также изменений в метаболизме нейрорегуляторных белков в центральной нервной системе. Фракция NAP-22 нейроспецифических пептидов мозга является информативным биомаркером кальцийзависимой АГ. С использованием широко доступного метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (учитывая присутствие в крови человека ПГФ) предполагается получить надежный метод выявления в крови человека генов, кодирующих развитие ПГФ-зависимой АГ. Метод позволит, с одной стороны, выявить лиц, предрасположенных к развитию патологии, а с другой — вплотную подойти к направленной широкой первичной профилактике АГ в некоторых группах населения.

Ключевые слова: артериальная гипертензия; паратиреоидный гипертензивный фактор; дефицит экзогенного кальция; биомаркеры, NAP-22.

 в условиях дефицита поступающего в организм Са²⁺HTN. With the use of polymerase chain reaction with reverse transcription (considering the presence of PHF in human blood), a reliable method is proposed to identify the genes encoding PHF-dependent HTN. This method would help to detect the proneness to the disease, and will enable and early primary HTN prevention in certain population groups.

повышение артериального давления формируется в онтогенезе не сразу, а лишь через 6 недель после рождения (еще в предгипертензивную фазу), на фоне генетически детерминированных нарушений обмена внутриклеточного Са2+, нарастающей концентрации Са в гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах, а также изменений в метаболизме нейрорегуляторных белков в центральной нервной системе. Фракция NAP-22 нейроспецифических пептидов мозга является информативным биомаркером кальцийзависимой АГ. С использованием широко доступного метода полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (учитывая присутствие в крови человека ПГФ) предполагается получить надежный метод выявления в крови человека генов, кодирующих развитие ПГФ-зависимой АГ. Метод позволит, с одной стороны, выявить лиц, предрасположенных к развитию патологии, а с другой — вплотную подойти к направленной широкой первичной профилактике АГ в некоторых группах населения.

1. Blackwood A.M., Cappuccio F.P., Sagnella G.A. et al. Epidemiology of blood pressure and urinary calcium excretion: importance of ethnic origin and diet // J. Hum Hypertens. — 1999. — Vol. 13. — P. 892–893.

2. Aro A. Dietary calcium and hypertension: population studies // Eur. Heart J. — 1987. — Vol. 8, suppl. B. — P. 31–35.

3. Sharrett A.R. The role of chemical constituents of drinking water in cardiovascular diseases // Am. J. Epidemiol. — 1979. — Vol. 110, № 1. — P. 401–420.

4. Epidemiology of arterial blood pressure // Ed. By H. Kesteloot, J.V. Joossens. — 1980. — 390 p.

5. Ljunghall S., Hvarfner A., Lind L. Clinical studies of Calcium metabolism in essential hypertension // Eur. Heart J. — 1987. — Vol. 8, Suppl. B. — P. 37–44.

6. Lyon M.R., Cline J.C., Totosy de Zepetnek et al. An open, randomized, double blind, comparison trial examining the effects of a standardized extract of American ginseng alone or in combination with a standardized extract of Ginkgo Biloba on symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in children: a pilot study // J. Psychiatry Neurosci. — 2001. — Vol. 26, № 3. — PMID:11394191.

7. Чурина С.К. Эколого-физиологические аспекты формирования артериальной гипертензии в условиях Ленинграда (факты и гипотезы) // Физиолог. журн. — 1988. — Т. LXXIV, № 11. — С. 1615–1622. / Tchurina S.K. Ecological and physiological aspects of the arterial hypertension prevalence in Leningrad (facts and hypotheses) // Physiology Journal [Fiziologicheskii Zhurnal]. — 1988. — Vol. LXXIV, № 11. — P. 1615–1621 [Russian].

8. Comstock G.W. Water hardness and vascular diseases // Am. J. Epidemiol. — 1979. — Vol. 119, № 4. — 375 p.

9. Чурина С.К., Кузнецов С.Р., Янушкене Т.С. и др. К патогенезу артериальной гипертензии при дефиците Са в питьевой воде (экспериментальные исследования) // Артериальная гипертензия. — 1995. — Т. 1, №1. — С. 25–30. / Tchurina S.K.,

10. Kuznetsov S.R., Yanushkene T.S. et al. Calcium deficiency in drinking water and arterial hypertension (experimental data) // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 1995. — Vol. 1, № 1. — P. 25–30 [Russian].

11. Чурин К.В. Некоторые особенности метаболизма кальция при артериальной гипертензии // Автореф. канд. дисс. — 1993. — 19 с. / Churin K.V. Certain characteristics of calcium metabolism in arterial hypertension: Ph.D. thesis. — 19 p. [Russian].

12. Демешко О.Н., Чурина С.К. Чувствительность к поваренной соли и некоторые показатели кальциевого и натриевого обмена у больных эссенциальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 2003. — Т. 9, № 2. — С. 64–67. /

13. Demeshko O.N., Tchurina S.K. Sensitivity to sodium chloride and some calcium and sodium metabolic parameters in patients with essential hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2003. — Vol. 9, № 2. — P. 64–67.

14. Cappuccio F.P., Marcandu N.D., Singer D.R. et al. Does oral calcium supplementation lower high blood pressure? A double blind study // J. Hypertens. — 1987. — Vol. 5, № 6. — P. 6771–6776.

15. McCarron D.A. Calcium in the pathogenesis and therapy of human hypertension // Am. J. Med. — 1985 — Vol. 78, Suppl. 2B. — P. 27–34.

16. Tchurina S.K., Kulikov S.V., Ryzhov D.B. et al. Mechanism of arterial pressure elevation in calcium deficiency // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.). — 1994. — Vol. 117, № 5. — P. 472–473

17. Чурина С.К., Рыжов Д.Б., Клюева Н.З. и др. Гипертензивная активность плазмы крови крыс линии WKY, содержавшихся в условиях дефицита кальция в питьевой воде // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1993. — Т. 115, № 2. — С. 137–141. / Tchurina S.K., Ryzhov D.B., Klueva N.Z. et al. Hypertensive activity of blood plasma from WKY rats kept on calcium-deficient drinking water // Bull. Exp. Biol. Med. [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii I Meditsiny]. — 1993. — Vol. 115, № 2. — P. 137–141 [Russian].

18. Рыжов Д.Б., Клюева Н.З., Чурина С.К. Паратиреоидный гипертензивный фактор в плазме крови больных эссенциальной и симптоматической (почечной) артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. — 1996. — Т. 2, № 1. — С. 50–53. / Ryzhov D.B., Klueva N.Z., Tchurina S.K. Parathyroid hypertensive factor in plasma of patients with primary and symptomatic (renal) hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 1996. — Vol. 2, № 1. — P. 50–53 [Russian].

19. Tchurina S.K., Ryzhov D.B., Klueva N.Z. et al. Low calcium water diet and hypertensive plasma activity of WKY Rats // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.). — 1993. — Vol. 115, № 2. — P. 137–139.

20. Захаров Е.А., Клюева Н.З., Белостоцкая Г.Б. Механизмы формирования кальций-зависимой гипертензии на модели кардиомиоцитов крыс в культуре // Артериальная гипертензия. — 2009. — Т. 115, № 6. — С. 683–687. / Zakharov E.A., Klyueva N.Z., Belostotskaya G.B. Mechanisms of development of calcium-dependent hypertension in cultured rat cardiomyocytes // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2009. — Vol. 115, № 6. — P. 683–687 [Russian].

21. Bakksi S.N., Abhold R.H., Speth R.C. Low calcium diet increases blood pressure and alters peripheral but not central angiotensin II binding sites in rats // J. Hypertens. — Vol. 7, № 5. — P. 423–427.

22. Клюева Н.З., Рыжов Д.Б., Куликов С.В. и др. Особенности прессорного ответа на адреналин при АГ, вызванной дефицитом экзогенного кальция // Бюлл. эксп. биол. мед. — 1997, — Т. 123, № 8. — С. 148–150 / Klueva N.Z., Ryzhov D.B., Kulikov S.V. et al. Some characteristics of the pressor effect to adrenaline in AH caused by dietary calcium deficiency // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.) [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii I Meditsiny]. — 1997. — Vol. 123, № 8. — P. 148–150 [Russian].

23. Иванова Г.Т. Особенности кальциевого и магниевого баланса и питьевого поведения крыс, получавших воду с малым и нормальным содержанием кальция и магния // Нефрология. — 2001. — Т. 5, № 3. — С. 101–102. / Ivanova G.T. Characteristics of calcium and magnesium balance and of the “drinking behavior” of rats receiving water with little and normal content of calcium and magnesium // Nephrology [Nefrologiia]. — 2001. — Vol. 5, № 3. — P. 101–102 [Russian].

24. Иванова Г.Т., Чурина С.К., Тюлькова Е.И. и др. Увеличение почечной экскреции кальция как следствие потребления питьевой воды с низким содержанием кальция и магния // Нефрология. — 2001. — Т. 5, № 3. — C. 101–102. / Ivanova G.T., Tchurina S.K., Tyulkova E.I. et al. Elevated renal excretion of calcium as a result of consumption of drinking water with low content of calcium and magnesium // Nephrology [Nefrologiia]. — 2001. — Vol. 5, № 3. — P. 101–102 [Russian].

25. Чурина С.К., Янушкене Т.С., Самойлов М.О. Парадоксальное увеличение Са-связывающей способности стенки аорты крыс линии Вистар-Киото при низком содержании кальция в питьевой воде. // Физиол. журн. — 1991. — Т. 77, № 4. — С. 41–44. / Tchurina S.K., Yanushkene T.S., Samoilov M.O. Paradoxical increase in the calcium-binding ability of the aorta wall in WKY rats kept on low-calcium drinking water // Physiol. J. — 1991. — Vol. 77, № 4. — P. 41–44 [Russian].24. Кузнецов С.Р., Орлов С.Н, Чурина С.К. Влияние низких концентраций Са и Mg в питьевой воде на транспорт одновалентных катионов и Са в эритроцитах нормотензивных крыс // Бюлл. эксп. биол. и мед., — 1991. — Т. 113, № 5. — С. 471–474. / Kuznetsov S.R., Orlov S.N., Tchurina S.K. The effect of low calcium and magnesium content in drinking water on the transport of monovalent cations and calcium in erythrocytes of normotensive rats // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.) [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny]. — 1991. — Vol. 113, № 5. — P. 471–474 [Russian].

26. Kuznetsov S.R., Orlov S.N., Tchurina S.K. The effect of dietary calcium on Ca2+ and K+ fluxes in red blood cells of SHR: a possible role of parathyroid hypertensive factor // Satell. Symp.: PHF: a new circulating substance in essential hypertension. — 1994. — June, 13. Madrid. 14th Sci. Meeting of the ISH. In: J. Cardiovasc. Pharmacol. (Suppl. 2). — 42 р.

27. Kuznetsov S.R., Orlov S.N., Tchurina S.K. The effect of dietary calcium on the ion-transport systems of erytrocytes of normotensive and hypertensive rats // Universita degli studi di Milano Ricerca Scientifica ed Educazione Permanente. — 1993. — Suppl. № 95. — 376 с.

28. Подзолков В.И., Самойленко В.В. Паращитовидный гипертензивный фактор // Кардиология. — 1996. — Т. 36, № 4. — С. 70–73. / Podzolkov V.I., Samoylenko V.V. Parathyroid hypertensive factor // Cardiology [Kardiologiia] — 1996. — Vol. 36, № 4. — P. 70–73 [Russian].

29. Resnick L.M., Lewanczuk R.Z., Pang P.K.T., Laragh J.H., Parathyroid hypertensive factor. Association with renin profile and salt sensitivity // J. Hypertens. — 1993. — Vol. 11. — P. 1235– 1241.

30. Cappuccio F.P., Kalaitzidis R., Duneclift S., Eastwood J.B. Unravelling the links between calcium excretion, salt intake, hypertension, kidney stones and bone metabolism // J. Nephrology — 2000. — Vol. 13, № 3. — P. 169–177.

31. Cirillo M., Ciacci C., Laurenzi M., Mellone M., Mazzacca G., de Santo N.G. Salt intake, urinary sodium and hypercalciuria // Miner. Electr. Metab. — 1997. — Vol. 23, № 3–6. — P. 265–268.

32. Saggar-Malik A.K., Markandu N.D., MacGregor G.A., Cappuccio F.P. Case report: moderate salt restriction for the management of hypertension and hypercalciuria // J. Hum. Hypert. — 1996. — Vol. 10, № 12. — P. 811–813.

33. Pang P.K.T., Lewanczuk R.Z. Parathyroid origin of a new circulating hypertensive factor in spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2, № 12, Pt. 1. — P. 898–902.

34. Lewanczuk R.Z., Pang P.K. T. In vivo potentiation of vasopressors by spontaneously hypertensive rat plasma: correlation with blood pressure and calcium uptake // Clin. Exp. Hypertens. — 1989. — Vol. 11, № 8. — P. 1471–1485.

35. Lewanczuk R.Z., Wang J., Zhang Z.R., Pang P.K. Effects of spontaneously hypertensive rat plasma on blood pressure and tail artery calcium uptake in normotensive rats // Am. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2, № 1. — P. 26–31.

36. Kaneko T., Ohtani R., Lewanczuk R.Z., Pang P.K. A novel cell type in the parathyroid glands of spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. — 1989. — Vol. 2, № 7. — P. 549–552.

37. Sutherland Sh.K., Benishin Ch.G. Regulation of parathyroid hypertensive factor secretion by Ca2+ in spontaneously hypertensive rat. Parathyroid cells // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17, № 3. — P. 266–272.

38. Sutherland Sh.K., Nemere I., Benishin Ch.G. Regulation of parathyroid hypertensive factor secretion by vitamin D3 analogs in parathyroid cells derived from spontaneously hypertensive rats // J. Cell. Biochem. — 2005. — Vol. 96, Suppl. 1. — P. 97–108.

39. Mangos G.J., Brown M.A., Witworth J.A. Difficulties in detecting of parathyroid hypertensive factor in the rat. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. — 2007. — Vol. 25, Suppl. 11. —P. 936–938.

40. Lewanczuk R.Z., Benishin Ch.G., Shan J., Pang P.K.T. Clinical aspects of parathyroid hypertensive factor // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — Vol. 23, suppl. — P. S23–S26.

41. Beneshin Ch., Lewanczuk R.Z., Jie Shan., Pang P.K.T. Purification and structural characterization of parathyroid hypertensive factor // J. Cardiovasc. Pharmacology. — 1994. — Vol. 23, suppl. 2. — P. 9–13.

42. Ren J., Zhang L., Beneshin C.G. Parathyroid hypertensive factor inhibits voltage gated K+ channels in vascular smooth muscle cells // J. Physiol. Pharmacol. — Vol. 77, № 11. — P. 860–865. — PMID: 10593658.

43. Pang P.K.T., Beneshin Ch., Shan Jie et al. Active component of parathyroid hypertensive factor PCT WO 93/25577. — 1993. — 76 p.

44. Shan Jie, Beneshin Ch., Lewanczuk R.Z., Pang P.K.T. Mechanism of the vascular action of parathyroid hypertensive factor // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1994. — Vol. 23, suppl. — P. S1–S8.

45. Beneshin Ch., Tang L., Lewanczuk R.Z., Pang P.K.T. Production of parathyroid hypertensive factor from spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. — 1993. — Vol. 11, № 3. — P. 245–251.

46. Krylova S.M., Pang P.K., Shan J., Lewanczuk R.Z., Benishin C.G. Quantitative determination of parathyroid hypertensive factor by enzyme-linked immunosorbent assay // Am. J. Hypertens. — 2000. — Vol. 13, № 11. — P. 1173–1179.

47. Krylova S.M., Labedz N., Lewanczuk R.Z., Benishin C.G. Generation, characterization, and use of monoclonal antibodies against parathyroid hypertensive factor // Clin. Chemistry. — 2003. — Vol. 49, № 7. — P. 1204–1206.

48. Lewanczuk Z.R. Parathyroid hypertensive factor // In: Canadians for health research / Salute to Excellence. — 1992 p. 48. Krylov B.V., Vilin Y.Y., Tchurina S.K. et al. Parathyroid hypertensive factor changes sodium channel characteristics // XXXIII International congress of physiological sciences. — 1997. — St Petersburg, June 30 — July 5. — 058.14 p.

49. Demeshko O.N., Tchurina S.R., Vlasov G.P. et al. Hypotensive effect of antibodies to parathyroid hypertensive factor in calcium-deficient WKY rats // Joint ISH/ESH Meeting. — Prague. 2002. — Poster № 2149.

50. Rubenowitz E., Axelsson G., Rylander R. Magnesium in drinking water and death from acute myocardial infarction // Am. J. Epidemiol. — 1996. — Vol. 143, № 5. — P. 456–462.

51. Hamet P. Arterial hypertension and genetics as a patientindividualized approach: where do we stand? // Medicographia. — 2012. — Vol. 34, № 1. — P. 97–99.

52. Антонова О.С. Влияние генетически детерминированных нарушений гомеостаза внутриклеточного кальция на экспрессию нейрорегуляторных белков NAP-22 и GAP-43 у крыс: Автореф…. канд. дисс. — СПб, — 2011. / Antonova O.S. The effect of genetically determined disturbances in the intracellular calcium homeostasis on the expression of NAP-22 and GAP-43 neuroregulatory proteins in rats: PhD thesis. — St Petersburg, — 2011 [Russian].

53. Клюева Н.З., Антонова О., Петрова Е.И. Влияние дефицита экзогенного кальция на уровень артериального давления и модификацию белков головного мозга GAP-43 и BASP1 у крыс линий SHR и WKY // Бюлл. экспер. биол. и мед. — 2008. — Т. 145, № 3. — С. 244–248. / Klyueva N.Z., Antonova O.S., Petrova E.I. The effect of low calcium intake on the arterial blood pressure and on the modifications of GAP-43 and BASP1 brain proteins in SHR and WKY rats // Bull. Exp. Biol. Med. (Engl.) [Bulleten Eksperimentalnoi Biologii i Meditsiny]. — 1991. — Vol. 145, № 3. — P. 244–248 [Russian].

54. Белостоцкая Г.Б., Захаров Е.А., Клюева Н.З. и др. Нарушения в работе рианодиновых рецепторов кардиомиоцитов спонтанно гипертензивных крыс, выявленные с помощью 4-хлор-м-крезола // Биофизика. — 2008. — Т. 53, № 6. — С. 946–952. / Belostotskaya G.B., Zakharov E.A., Klyueva N.Z.

55. et al. Disturbances in functioning of ryanodine receptors in cardiomyocytes of spontaneously hypertensive rats detected using 4-chlorine-m-cresol // Biophysics. — 2008. — Vol. 53, № 6. — P. 946–952 [Russian].

56. Belostotskaya G.B., Zakharov E.A., Klyueva N.Z. Hyperactivity of ryanodine receptors inside SHR cardiomyocytes revealed via Bay K8644 activated DHPRs interplay with RyRs // Biolocical motility: from fundamental achievements to nanotechnologies. — Puschino: Synchrobook, 2010. — P. 38–42.

57. Плеханов А.Ю., Антонова О.С., Петрова Е.И. и др. Изменения обмена регуляторного белка мозга NAP-22 у крыс со спонтанной гипертензией и крыс линии WKY на ранних этапах постнатального онтогенеза, рожденных и выращенных самками при дефиците экзогенного кальция. // Доклады Aкадемии наук. — 2013. — Т. 452, № 2, — С. 233–237. / Plekhanov A.Yu., Antonova O.S., Petrova E.I. et al. Metabolic changes in NAP-22 regulatory brain protein in spontaneously hypertensive and WKY rats at early stages of postnatal ontogenesis born by rats kept on a low calcium diet // The Reports of The Academy of Sciences [Doklady Akademii Nauk]. — 2013, — Vol. 452, № 2. — P. 233– 237 [Russian].

58. Антонова О.С., Плеханов А.Ю., Петрова Е.И. и др. Структурные изменения белка NAP-22 — основного субстрата протеинкиназы С при кальций-зависимых формах артериальной гипертензии // Артериальная. гипертензия. — 2011. — Т. 17, № 4. — С. 38–46. / Antonova O.S., Plekhanov A.Yu., Petrova E.I. et al. Structural changes in NAP-22 protein — the basic substrate of protein kinase C in calcium-dependent arterial hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2011. — Vol. 17, № 4. — P. 38–46 [Russian].

59. Клюева Н.З., Антонова О.С., Петрова Е.И. Белки-субстраты протеинкиназы С — возможные маркеры кальций зависимых форм артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 2009. — Т. 15, прил. № 2. — С. 52–53. / Klyueva N.Z., Antonova O.S., Petrova E.I. Proteins — protein kinase C substrates — are possible markers of calcium-dependent arterial hypertension // Arterial Hypertension [Arterialnaya Gipertenziya]. — 2009. — Vol. 15, Suppl. 2. — P. 52–53 [Russian].

60. Антонова О.С., Рудницкая Г.Е., Тупик А.Н. и др. Полимеразная цепная реакция: приборная и методическая реализация. Обзор аналитических характеристик // Научное приборостроение. — 2011. — Т. 21, № 4. — С. 120–136. / Antonova O.S., Rudnitskaya G.E., Tupik A.N. et al. Polymerase chain reaction: instrumental and methodological realization. A review of analytical characteristics // Scientific Instrument-Making [Nauchnoye Priborostroyenie]. — 2011. — Vol. 21, № 4. — P. 120–136 [Russian].

61. Alsop B. Reprint of “Problems with spontaneously hypertensive rats (SHR) as a model of attention-deficit/hyperactivity disorder (AD/HD)ˮ // J. Neurosci. Methods. — 2007. — Vol. 166, № 2. — P. XV–XXI.