ДЕЙСТВИЕ ОКСАКОМА НА ДАВЛЕНИЕ В ПРАВОМ ЖЕЛУДОЧКЕ У КРЫС С ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, ИНДУЦИРОВАННОЙ МОНОКРОТАЛИНОМ

Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) — относительно редкое заболевание, но терапия его дорога и малоэффективна. Одним из важных механизмов патогенеза ЛАГ является сниженное образование оксида азота в эндотелиоцитах легочных сосудов. Цель исследования состояла в изучении эффекта оксакома (динитрозильный комплекс железа с лигандом глутатионом), уже зарекомендовавшего себя как средство длительного снижения артериального давления (АД) в большом круге кровообращения, на давление в малом круге. Материалы и методы. Для воспроизведения ЛАГ была использована стандартная монокроталиновая модель на крысах. Через 3 недели после введения монокроталина (60 мг/кг) у наркотизированных крыс (кетамин 100 мг/кг) катетеризировали правый желудочек через яремную вену и измеряли давление в нем. Одновременно регистрировали АД в бедренной артерии и электрокардиограмму. Результаты. Систолическое давление в правом желудочке (СДПЖ) у крыс, получивших монокроталин, возросло вдвое по сравнению с контрольной группой — с 35 до 70 мм рт. ст., но индекс сократимости миокарда снизился на 28 %, увеличилась длительность комплекса QRS, возрос зубец Т. Внутривенное введение оксакома (40 мг/кг) этим животным быстро снижало СДПЖ в среднем на 12 ± 3 мм рт. ст., и этот уровень сохранялся на протяжении часа наблюдения. У контрольных крыс такой эффект отсутствовал. АД в большом круге в обеих группах изменялось одинаково. При ингаляции оксида азота гипотензивное действие наблюдали только у животных с повышенным уровнем СДПЖ. Ингаляционное введение оксакома оказалось неэффективным. Заключение. Результаты показали, что оксаком является перспективным средством для устойчивого снижения давления в малом круге кровообращения при ЛАГ, но требуется дальнейшая работа по созданию модифицированной формы газообразного оксакома, способного проникать через легочные альвеолы.

легочная артериальная гипертензия, оксид азота, монокроталин, динитрозильные комплексы железа, артериальное давление

1. McLaughlin V, Shah S, Souza R, Humbert M. Management of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2015;65 (18): 1976–97.

2. Studer S, Gilkin R. Clinical trial designs in PAH: shifting from functional measurements to long-term clinical outcomes. Am J Manag Care. 2014;20(6 Suppl): S115–122.

3. Stenmark K, McMurtry I. Vascular remodeling versus vaso constriction in chronic hypoxic pulmonary hypertension a time for reappraisal? Circ Res. 2005;97(2):95–8.

4. Voelkel N, Tuder R Hypoxia-induced pulmonary vascular remodeling: a model for what human disease? J Clin Invest. 2000;106(6):733–8.

5. Humbert M, Morrell N, Archer S, Stenmark K, MacLean M, Lang I et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Supplement): S13–24.

6. Firth A, Mandel J, Yuan JJ. Idiopathic pulmonary arterial hypertension. Dis Model Mech. 2010;3(5–6):268–73.

7. Gomez-Arroyo J, Farkas L, Alhussaini A, Farkas D, Kraskauskas D, Voelkel N et al. The monocrotaline model of pulmonary hypertension in perspective. Am J Physiol — Lung Cell Mol Physiol. 2012;302(4): L363–9.

8. Yildiz P. Molecular mechanisms of pulmonary hypertension. Clin Chim Acta. 2009;403(1–2):9–16.

9. Ahmed L, Obaid A, Zaki H, Agha A. Role of oxidative stress, inflammation, nitric oxide and transforming growth factor-beta in the protective effect of diosgenin in monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats. Eur J Pharmacol. 2014;740:379–87.

10. Lakomkin VL, Vanin AF, Imoshin AA, Kapelko VI, Chazov EI. Long-lasting hypotensive action of stable preparations of dinitrosyl iron complexes with thiol-containing ligands in conscious normotensive and hypertensive rats. Nitric Oxide. 2007;16(4):413–418.

11. Chazov EI, Rodnenkov OV, Zorin AV, Lakomkin VL, Gramovich VV, Vyborov ON et al. Hypotensive effect of “oxacom” containing а dinitrosyl iron complex with glutathione: animal studies and clinical trials in healthy volunteers. Nitric Oxide. 2012;26(3):148–56.

12. Гостеев А. Ю., Зорин А. В., Родненков О. В., Драгнев А. Г., Чазов Е. И. Гемодинамическиеэффекты синтетического аналога эндогенных донаторов оксида азота (II)-препарата динитрозильных комплексов железа у больных артериальной гипертонией с неосложненными гипертоническими кризами. Терапевт. арх. 2014;86(9):49–55. [Gosteev AYu, Zorin AV, Rodnenkov OV, Dragnev AG, Chazov EI. Hemodynamic effects of the synthetic analogue of endogenous nitric oxide (II) donors a dinitrosyl iron complex in hypertensive patients with uncomplicated hypertensive crisis. Ther Arch. 2014;86(9):49–55. In Russian].

13. Hayes B, Will J. Pulmonary artery catheterization in the rat. Am J Physiol. 1978;235(4): H452-H454.

14. Matori H, Umar S, Nadadur R, Sharma S, Partow-Navid R, Afkhami M et al. Genistein, a soy phytoestrogen, reverses severe pulmonary hypertension and prevents right heart failure in rats. Hypertension. 2012;60(2):425–30.

15. Akhavein F, St-Michel E, Seifert E, Rohlicek C. Decreased left ventricular function, myocarditis, and coronary arteriolar medial thickening following monocrotaline administration in adult rats. J Appl Physiol Bethesda Md. 2007;103(1):287–95.

16. Kolettis T, Vlahos A, Louka M, Hatzistergos K, Baltogiannis G, Agelaki M et al. Characterisation of a rat model of pulmonary arterial hypertension. Hell J Cardiol. 2007;48(4):206–210.

17. Ghodsi F, Will J. Changes in pulmonary structure and function induced by monocrotaline intoxication. Am J PhysiolHeart Circ Physiol. 1981;240(2): H149-H155.

18. Hadri L, Kratlian R, Benard L, Maron B, Dorfmüller P, Ladage D et al. Therapeutic efficacy of AAV1.SERCA2a in monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2013;128(5):512–23.

19. Kay J, Keane P, Suyama K, Gauthier D. Angiotensin converting enzyme activity and evolution of pulmonary vascular disease in rats with monocrotaline pulmonary hypertension. Thorax. 1982;37(2):88–96.

20. Piao L, Fang Y, Cadete V, Wietholt C, Urboniene D, Toth P et al. The inhibition of pyruvate dehydrogenase kinase improves impaired cardiac function and electrical remodeling in two models of right ventricular hypertrophy: resuscitating the hibernating right ventricle. J Mol Med Berl Ger. 2010;88(1):47–60.

21. Tanaka Y, Takase B, Yao T, Ishihara M. Right ventricular electrical remodeling and arrhythmogenic substrate in rat pulmonary hypertension. Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;49 (3):426–36.

22. Pullamsetti S, Kiss L, Ghofrani H, Voswinckel R, Haredza P, Klepetko W et al. Increased levels and reduced catabolism of asymmetric and symmetric dimethylarginines in pulmonary hypertension. FASEB J Off Publ Fed Am Soc Exp Biol. 2005;19(9): 1175–7.

23. Schultze A, Roth R. Chronic pulmonary hypertension — the monocrotaline model and involvement of the hemostatic system. J Toxicol Environ Health Part B. 1998;1(4):271–346.

24. Reid M, Dunston S, Lamé M, Wilson D, Morin D, Segall H. Effect of monocrotaline metabolites on glutathione levels in human and bovine pulmonary artery endothelial cells. Res Commun Mol Pathol Pharmacol. 1998;99(1):53–68.

25. Мартынюк Т. В., Наконечников С. Н., Масенко В. П., Чазова И. Е. Ингаляционный оксид азота: клинические эффекты и влияние на профиль провоспалительных маркеров у пациентов с идиопатической легочной гипертензией. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012;8(4): 500–508. [Martynyuk TV, Nakonechnikov SN, Masenko VP, Chazova IE. Inhaled nitric oxide: clinical effects and influence on the profile of inflammatory markers in patients with idiopathic pulmonary hypertension. Ratsional'naya Farmakoterapiya v Kardiologii = Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2012;8 (4):500–508. In Russian].