МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭНДОТЕЛИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Эндотелий представляет собой многоуровневую клеточную структуру, пронизывающую все органы и системы организма. Гипертоническая болезнь (ГБ) является заболеванием, в основе патогенеза которого лежит нарушение регуляции тонуса магистральных артерий. Патогенетические основы ГБ, несмотря на интенсивные усилия, остаются неясными. Бесспорна неблагоприятная роль эмоционального стресса, гиподинамии, ожирения и нарушений водно-солевого обмена. Вместе с тем точные механизмы и предикторы развития артериальной гипертензии (АГ) в настоящее время не определены. Это препятствует профилактике и выявлению эссенциальной гипертензии на ранней стадии. Изучение функции эндотелия как мишени и предрасполагающего фона развития ГБ является задачей, имеющей как исследовательское, так и прикладное, клиническое значение. Действительно, если удастся выявить патогномоничные для развития АГ изменения эндотелиальной функции, — это позволит прояснить патогенетические основы заболевания и разработать адекватные медикаментозные схемы терапии. В обзоре рассмотрены накопленные на настоящее время данные по участию эндотелиальных клеток (ЭК) в развитии ГБ. Показан вклад изменений липидного обмена в физиологическое состояние эндотелиальной выстилки. Освещена роль нарушений эндотелиальной функции в увеличении продукции активных форм кислорода и дефектов метаболизма оксида азота. Продемонстрирована изученная авторскими коллективами активность следующих ферментных систем: НАДФН (никотинамидадениндинуклеотидфосфат)-оксидазы, циклооксигеназы, кcантиноксидоредуктазы и эндотелиальной NO-синтазы. Взаимодействие эндотелия и внеклеточного матрикса, а также эндотелия и гладкомышечных клеток также приведено согласно литературным данным. Освещена роль грелина, продуцируемого эндотелием в регуляции сосудистого тонуса. Показаны методические подходы к изучению ЭК in vitro в условиях гипоксии. Основным итогом проведенного анализа литературных данных является необходимость исследования функции эндотелия в условиях гипоксии in vitro, а также влияние тканевой и гемической гипоксии in vivo, что позволит установить вклад функциональных нарушений эндотелия в развитие ГБ.

артериальная гипертензия, гипертоническая болезнь, эндотелий, эндотелиальные клетки

1. Lubrano V, Balzan S. Roles of LOX-1 in microvascular dysfunction. Microvasc Res. 2016;105:132–40. doi:10.1016/j. mvr.2016.02.006

2. Chen M, Masaki T, SawamuraT. LOX-1, the receptor for oxidized low-density lipoprotein identified from endothelial cells: implications in endothelial dysfunction and atherosclerosis. Pharmacol Ther. 2002;95(1):89–100.

3. Kenney WL, Cannon JG, Alexander LM. Cutaneous microvascular dysfunction correlates with serum LDL and sLOX-1 receptor concentrations. Microvasc Res. 2013;85:112–17. doi:10.1016/j.mvr.2012.10.010

4. Holowatz LA, Santhanam L, Webb A, Berkowitz DE, Kenney WL. Oral atorvastatin therapy restores cutaneous microvascular function by decreasing arginase activity in hypercholesterolaemic humans. J Physiol. 2011;589(Pt 8):2093–103. doi:10.1113/jphysiol.2010.203935

5. García-Redondo AB, Aguado A, Briones AM, Salaices M. NADPH oxidases and vascular remodeling in cardiovascular diseases. Pharmacol Res. 2016;114:110–20. doi:10.1016/j. phrs.2016.10.015

6. Forte M, Nocella C, De Falco E, Palmerio S, Schirone L, Valenti V et al. The pathophysiological role of NOX2 in hypertension and organ damage. High Blood Press Cardiovasc Prev. 2016;23 (4):355–64. doi:10.1007/s40292–016–0175-y

7. Sahoo S, Meijles DN, Pagano PJ. NADPH oxidases: key modulators in aging and age-related cardiovascular diseases? Clin Sci (Lond). 2016;130(5):317–35. doi:10.1042/CS20150087

8. Nurkiewicz TR, Wu G, Li P, Boegehold MA. Decreased arteriolar tetrahydrobiopterin is linked to superoxide generation from nitric oxide synthase in mice fed high salt. Microcirculation. 2010;17(2):147–57. doi:10.1111/j.1549–8719.2009.00014.x

9. Channon KM. Tetrahydrobiopterin: Regulator of endothelial nitric oxide synthase in vascular disease. Trends Cardiovasc Med. 2004;14(8):323–27. doi:10.1016/j.tcm.2004.10.003

10. Dinh QN, Drummond GR, Sobey CG, Chrissobolis S. Roles of inflammation, oxidative stress, and vascular dysfunction in hypertension. Biomed Res Int. 2014;2014:406960. doi:10.1155/ 2014/406960

11. Simmons DL, Botting RM, Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol Rev. 2004;56(3):387–437. doi:10.1124/pr.56.3.3

12. Feletou M, Huang Y, Vanhoutte PM. Endotheliummediated control of vascular tone: COX-1 and COX-2 products. Br J Pharmacol. 2011;164(3):894–912. doi:10.1111/j.1476–5381. 2011.01276.x

13. Virdis A, Taddei S. Endothelial dysfunction in resistance arteries of hypertensive humans: old and new conspirators. J Cardiovasc Pharmacol. 2016;67(6):451–57. doi:10.1097/FJC. 0000000000000362

14. Kelley EE. A new paradigm for XOR-catalyzed reactive species generation in the endothelium. Pharmacol Rep. 2015;67 (4):669–74. doi:10.1016/j.pharep.2015.05.004

15. Enroth C, Eger BT, Okamoto K, Nishino T, Nishino T, Pai EF. Crystal structures of bovine milk xanthine dehydrogenase and xanthine oxidase: Structure-based mechanism of conversion. Proc Natl Acad Sci USA. 2000;97(20):10723–8.

16. Maia LB, Moura JJ. Nitrite reduction by xanthine oxidase family enzymes: a new class of nitrite reductases. J Biol Inorg Chem. 2011;16(3):443–460. doi:10.1007/s00775–010–0741-z

17. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656–660. doi:10.1038/45230

18. Kleinz MJ, Maguire JJ, Skepper JN, Davenport AP. Functional and immunocytochemical evidence for a role of ghrelin and des-octanoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man. Cardiovasc Res. 2006;69(1):227–35. doi:10.1016/j. cardiores.2005.09.001

19. Iglesias MJ, Pineiro R, Blanco M, Gallego R, Diéguez C, Gualillo O et al. Growth hormone releasing peptide (ghrelin) is synthesized and secreted by cardiomyocytes. Cardiovasc Res. 2004;62(93):481–488. doi:10.1016/j.cardiores.2004.01.024

20. Tesauro M, Schinzari F, Iantorno M, Rizza S, Melina D, Lauro D et al. Ghrelin improves endothelial function in patients with metabolic syndrome. Circulation. 2005;112(19):2986–92. doi:10.1161/circulationaha.105.553883

21. Kawczynska-Drozdz A, Olszanecki R, Jawien J, Brzozowski T, Pawlik WW, Korbut R et al. Ghrelin inhibits vascular superoxide production in spontaneously hypertensive rats. Am J Hypertens. 2006;19(7):764–7. doi:10.1016/j.amjhyper.2006.01.022

22. Tesauro M, Schinzari F, Rovella V, Di Daniele N, Lauro D, Mores N et al. Ghrelin restores the endothelin 1/nitric oxide balance in patients with obesity-related metabolic syndrome. Hypertension. 2009;54(5):995–1000. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA. 109.137729

23. de Wit C, Griffith TM. Connexins and gap junctions in the EDHF phenomenon and conducted vasomotor responses. Pflugers Arch. 2010;459(6):897–914. doi:10.1007/s00424–010–0830–4

24. Maguire JJ, Skepper JN, Skepper JN, Davenport AP. Functional and immunocytochemical evidence for a role of ghrelin and des-octanoyl ghrelin in the regulation of vascular tone in man. Cardiovasc Res. 2006;69(1):227–235.

25. Félétou M, Vanhoutte PM. Endothelium-dependent hyperpolarizations: past beliefs and present facts. Ann Med. 2007;39 (7):495–516.

26. Chou TC, Yen MH, Li CY, Ding YA. Alterations of nitric oxide synthase expression with aging and hypertension in rats. Hypertension. 1998;31(2):643–8.

27. Kondrashov A, Vrankova S, Dovinová I, Sevčík R, Parohová J, Barta A et al. The effects of new Alibernet red wine extract on nitric oxide and reactive oxygen species production in spontaneously hypertensive rats. Oxid Med Cell Longev. 2012; 2012:806285. doi:10.1155/2012/806285

28. Nava E, Noll G, Luscher TF. Increased activity of constitutive nitric oxide synthase in cardiac endothelium in spontaneous hypertension. Circulation. 1995;91(9):2310–3.

29. Al-Gburi S, Deussen A, Zatschler B, Weber S, Künzel S, El-Armouche A et al. Sex-difference in expression and function of beta-adrenoceptors in macrovessels: role of the endothelium. Basic Res Cardiol. 2017;112(3):29. doi:10.1007/s00395–017–0617–2

30. Caniffi C, Cerniello FM, Gobetto MN, Sueiro ML, Costa MA, Arranz C. Vascular tone regulation induced by C-type natriuretic peptide: differences in endothelium-dependent and independent mechanisms involved in normotensive and spontaneously hypertensive rats. PLoS One. 2016;11(12):e0167817. doi:10.1371/journal.pone.0167817

31. Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T et al. Endothelium-derived C-type natriuretic peptide contributes to blood pressure regulation by maintaining endothelial integrity. Hypertension. 2017;69(2):286– 296. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08219

32. Harvey A, Montezano AC, Lopes RA, Rios F, Touyz RM. Vascular fibrosis in aging and hypertension: molecular mechanisms and clinical implications Can J Cardiol. 2016;32(5):659–68. doi:10. 1016/j.cjca.2016.02.070

33. Gutterman DD, Chabowski DS, Kadlec AO, Durand MJ, Freed JK, Ait-Aissa K et al. The human microcirculation. Regulation of flow and beyond. Circ Res. 2016;118(1):157–72. doi:10.1161/CIRCRESAHA.115.305364

34. Fruchart JC. Peroxisome proliferatoractivated receptoralpha (PPARalpha): at the crossroads of obesity, diabetes and cardiovascular disease. Atherosclerosis. 2009;205(1):1–8. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2009.03.008

35. Glineur C, Gross B, Neve B, Rommens C, Chew GT, Martin-Nizard F et al. Fenofibrate inhibits endothelin-1 expression by peroxisome proliferator-activated receptor α-dependent and independent mechanisms in human endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2013;33(3):621–8. doi:10.1161/ ATVBAHA.112.300665

36. Jíchová Š, Doleželová Š, Kopkan L, KompanowskaJezierska E, Sadowski J, Červenka L. Fenofibrate attenuates malignant hypertension by suppression of the renin-angiotensin system: a study in Cyp1a1-Ren-2 transgenic rats. Am J Med Sci. 2016;352(6):618–630. doi:10.1016/j.amjms.2016.09.008

37. Kvandová M, Majzúnová M, Dovinová I. The role of PPARgamma in cardiovascular diseases. Physiol Res. 2016;65 (S3): S343-S363.

38. Nauta TD, van den Broek M, Gibbs S, van der Pouw-Kraan TC, Oudejans CB, van Hinsbergh VW et al. Identification of HIF-2αregulated genes that play a role in human microvascular endothelial sprouting during prolonged hypoxia in vitro. Angiogenesis. 2017;20 (1):39–54. doi:10.1007/s10456–016–9527–4

39. Befani C, Liakos P. Hypoxia upregulates integrin gene expression in microvascular endothelial cells and promotes their migration and capillary-like tube formation. Cell Biol Int. 2017;41 (7):769–778.

40. Daiber A, Di Lisa F, Oelze M, Kröller-Schön S, Steven S, Schulz E et al. Crosstalk of mitochondria with NADPH oxidase via reactive oxygen and nitrogen species signalling and its role for vascular function. Br J Pharmacol. 2017;174(12):1670–1689. doi:10.1111/bph.13403

41. Koziel A, Jarmuszkiewicz W. Hypoxia and aerobic metabolism adaptations of human endothelial cells. Pflugers Arch. 2017;469(5–6):815–27. doi:10.1007/s00424–017–1935–9

42. Hernansanz-Agustín P, Ramos E, Navarro E, Parada E, Sánchez-López N, Peláez-Aguado L et al. Mitochondrial complex I deactivation is related to superoxide production in acute hypoxia. Redox Biol. 2017;12:1040–1051. doi:10.1016/j. redox.2017.04.025

43. Biancardi VC, Bomfim GF, Reis WL, Al-Gassimi S, Nunes KP. The interplay between Angiotensin II, TLR4 and hypertension. Pharmacol Res. 2017;120:88–96. doi:10.1016/j.phrs.2017.03.017

44. De Batista PR, Palacios R, Martín A, Hernanz R, Médici CT, Silva MA et al. Toll-like receptor 4 upregulation by angiotensin II contributes to hypertension and vascular dysfunction through reactive oxygen species production. PloS One. 2014;9(8): e104020. doi:10.1371/journal.pone.0104020

45. Bomfim GF, Dos Santos RA, Oliveira MA, Giachini FR, Akamine EH, Tostes RC et al. Toll-like receptor 4 contributes to blood pressure regulation and vascular contraction in spontaneously hypertensive rats. Clin Sci (Lond). 2012;122(12):535–543. doi:10.1111/bph.13117

46. Hernanz R, Martinez-Revelles S, Palacios R, Martin A, Cachofeiro V, Aguado A et al. Toll-like receptor 4 contributes to vascular remodelling and endothelial dysfunction in angiotensin IIinduced hypertension. Br J Pharmacol. 2015;172(12):3159–3176. doi:10.1111/bph.13117

47. Bomfim GF, Echem C, Martins CB, Costa TJ, Sartoretto SM, Dos Santos RA et al. Toll-like receptor 4 inhibition reduces vas cular inflammation in spontaneously hypertensive rats. Life Sci. 2015;122:1–7. doi:10.1016/j.lfs.2014.12.001

48. McCarthy CG, Wenceslau CF, Goulopoulou S, Ogbi S, Baban B, Sullivan JC et al. Circulating mitochondrial DNA and Toll-like receptor 9 are associated with vascular dysfunction in spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc Res. 2015;107(1):119– 130. doi:10.1093/cvr/cvv137

49. Mian MO, Barhoumi T, Briet M, Paradis P, Schiffrin EL. Deficiency of T-regulatory cells exaggerates angiotensin II-induced microvascular injury by enhancing immune responses. J Hypertens. 2016;34(1):97–108. doi:10.1097/HJH.0000000000000761