КАРДИОПРОТЕКТИВНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕКРОСТАТИНА‑1S И НЕКРОСУЛЬФОНАМИДА НА МОДЕЛИ ДЛИТЕЛЬНОЙ ХОЛОДОВОЙ КОНСЕРВАЦИИ ДОНОРСКОГО СЕРДЦА КРЫСЫ

Цель исследования. Изучить влияние ингибиторов некроптоза — некросульфонамида и некростатина‑1s — на морфофункциональное состояние миокарда на модели длительной холодовой консервации донорского сердца крысы. Материалы и методы. Исследование проведено на 27 крысах стока Wistar. Животные были разделены на следующие группы: 1) контроль (n = 7), 2) диметилсульфоксид (ДМСО, n = 6), 3) некростатин‑1s (n = 8), 4) некросульфонамид (n = 6). Все исследуемые соединения вводились внутрибрюшинно за 1 час до начала эксперимента. В качестве консервирующего агента был использован охлажденный до 4 °C кустодиол. ДМСО был использован в качестве растворителя для некростатина‑1s и некросульфонамида. Во время эксперимента регистрировались давление в левом желудочке, частота сердечных сокращений и скорость коронарного потока. По окончании 8‑часовой ишемии и 2‑часовой реперфузии планиметрически оценивали размер некроза. Результаты. Некростатин‑1s и некросульфонамид обладают кардиопротективными эффектами, о чем свидетельствуют значительно более низкие объемы некроза миокарда в данных группах, а также лучшие показатели внутрисердечной гемодинамики в период реперфузии. В группах некросульфонамида и некростатина‑1s размер некроза миокарда составил 32,2 ± 9,6 и 29,0 ± 9,2 %, что значительно меньше, чем в группах контроля и ДМСО (54,4 ± 6,6 и 59,2 ± 5,6 % соответственно; p < 0,05). В период реперфузии в группах некросульфонамида и некростатина‑1s регистрировались более высокие значения пульсового внутрижелудочкового давления и скорости коронарного потока, а также более низкое диастолическое внутрижелудочковое давление, чем в группах контроля и ДМСО (p < 0,05). Выводы. Ингибиторы некроптоза некростатин‑1s и некросульфонамид улучшают морфофункциональное состояние миокарда при длительной холодовой консервации донорского сердца.

1. Dmitriev Y, Minasyan S, Vasina L, Demchenko E, Galagudza M. Effects of inhibitors of necroptosis and autophagy on morphofunctional characteristics of the myocardium during static cold storage of donor rat heart. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2015;159(6):792–795. https://doi.org/10.1007/s10517–015–3078–3

2. Takahashi N, Duprez L, Grootjans S, Cauwels A, Nerinckx W, Du Hadaway J et al. Necrostatin‑1 analogues: critical issues on the specificity, activity and in vivo use in experimental disease models. Cell Death Disease. 2012;3: e437. doi:10.1038/cddis.2012.176

3. Smith C, Davidson S, Lim S, Simpkin J, Hothersall J, Yellon D. Necrostatin: A potentially novel cardioprotective agent? Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21:227–233. doi:10.1007/s10557–007–6035–1

4. Dmitriev Y, Minasian S, Demchenko E, Galagudza M. Study of cardioprotective effects of necroptosis inhibitors on isolated rat heart subjected to global ischemia-reperfusion. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013; 155(2):245–248. https://doi.org/10.1007/s10517–013–2124–2.

5. Oerlemans M, Liu J, Arslan f, OudenBen K, Middelaar P, Doevendans PA et al. Inhibition of RIP1‑dependent necrosis prevents adverse cardiac remodeling after myocardial ischemiareperfusion in vivo. Basic Res. Cardiol. 2012;107(4):270. doi:10.1007/s00395–012–0270–8

6. Zhao H, Jaffer T, Eguchi S, Wang Z, Linkermann A, Ma D. Role of necroptosis in the pathogenesis of solid organ injury. Cell Death and Disease. 2015;6: e1975. doi:10.1038/cddis.2015.316

7. Pavlovsky A, Lian D, Huang X, Yin Z, Haig A, Jevnikar A et al. RIPK3‑mediated necroptosis regulates cardiac allograft rejection. Am J Transpl. 2014;14(8): 1778–1790. doi:10.1111/ajt.12779