ГИПЕРТРОФИЧЕСКАЯ КАРДИОМИОПАТИЯ В СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЕ: ВЛИЯНИЕ ФАКТОРОВ КАРДИОМЕТАБОЛИЧЕСКОГО РИСКА И ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНА MADD

Цель исследования — изучить влияние факторов кардиометаболического риска, а также полиморфных вариантов rs2290149 и rs10838692 гена MADD на ремоделирование миокарда при гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП) в старшей возрастной группе. Материалы и методы. В исследование включено 257 пациентов с гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) различного генеза в возрасте 57,49 ± 12,2 года (мужчин — 59 %, женщин — 41 %): c ГКМП (n = 154) и c ГЛЖ, обусловленной факторами кардиометаболического риска (n = 103). Группу контроля составили 288 здоровых доноров. Проведены стандартные клинико-лабораторные и инструментальные диагностические процедуры. Исследование полиморфных вариантов rs2290149 и rs10838692 в гене MADD выполнено с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Результаты. У пациентов с ГКМП наличие ожирения или избыточной массы тела способствовало увеличению толщины задней стенки левого желудочка (ЛЖ) (14,82 ± 3,6 против 12,77 ± 3,69 мм, р = 0,01), но не влияло на толщину межжелудочковой перегородки и индекс массы миокарда ЛЖ. Симметричный вариант ГКМП чаще наблюдался при наличии ожирения (64 % случаев против 10 % без ожирения, р = 0,001). У пациентов с ГЛЖ различного генеза ТТ генотип rs2290149 (ТТ : ТС+СС, p = 0,007) и rs10838692 (ТТ : ТС+СС, р = 0,002) гена MADD выявлен в 81,6 и 54,1 % по сравнению с группой контроля (71,5 и 43,1 % соответственно). Распределение аллелей Т : С полиморфных вариантов rs2290149 и rs10838692 гена MADD составило 89,6 : 10,4 % против 82,3 : 17,7 % в группе контроля (ОШ = 1,864, 95 % доверительный интервал (ДИ) = 1,306 : 2,660, p = 0,01) и 72,6 : 27,4 % против 62,2 : 37,8 % (отношение шансов (ОШ) = 1,611, 95 % ДИ = 1,246 : 2,082, p = 0,01) соответственно. ТТ генотип полиморфного варианта rs10838692 гена MADD в группе ГКМП (ТТ : ТС+СС, р = 0,019) установлен в 55,2 % случаев и в группе с ГЛЖ, обусловленной факторами кардиометаболического риска (ТТ : ТС+СС, p = 0,014) в 52,4 % по сравнению с группой контроля, где наблюдается в 43,1 % соответственно. Тенденция к превалированию ТТ генотипа (80,4 %) выявлена для полиморфного варианта rs2290149 у пациентов с ГЛЖ, обусловленной факторами кардиометаболического риска (ТТ : ТС+СС, р = 0,097), достигая статистической значимости у пациентов с ГКМП (82,5 %) (ТТ : ТС+СС, р = 0,025) по сравнению с контрольной группой (71,5 %). Распределение аллелей Т : С для rs2290149 гена MADD составило 89,9 : 10,1 % (p = 0,01) в группе ГКМП и 89,2 : 10,8 % (р = 0,04) в группе ГЛЖ, обусловленной факторами кардиометаболического риска против 82,3 : 17,7 % в группе контроля и для rs10838692 : 72,4 : 27,6 % (p = 0,01); 72,8 : 27,2 % (р = 0,01) соответственно против 62,2 : 37,8 % в контрольной группе. Выводы. Ожирение или избыточная масса тела у пациентов с ГКМП связаны с большей толщиной задней стенки ЛЖ и наличием симметричного варианта ремоделирования миокарда. Аллель Т и  генотип ТТ полиморфных вариантов rs10838692 и rs2290149 гена MADD ассоциированы с наличием ГЛЖ различного генеза у пациентов в старшей возрастной группе, но не влияют на степень выраженности гипертрофии миокарда. Установлена большая частота выявления одновременного носительства генотипа ТТ и сочетанного носительства аллеля Т полиморфных вариантов rs10838692 и rs2290149 у пациентов с ГКМП по сравнению с контрольной группой. Наличие ожирения/избыточной массы тела у пациентов с одновременным носительством генотипа ТТ и сочетанным носительством аллеля Т ассоциировано с большей толщиной задней стенки ЛЖ, увеличением размера левого предсердия и конечно-диастолического размера ЛЖ.

гипертрофия левого желудочка различного генеза, идиопатическая гипертрофическая кардиомиопатия, гипертрофия левого желудочка, факторы кардиометаболического риска, полиморфные варианты гена MADD, коморбидная патология

1. Elliott PM, Anastasakis A, Borger MA, Borggrefe M, Cecchi F, Charron P et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J. 2014;35 (39):2733–2779. doi:10.1093/eurheartj/ehu284

2. Ciro E, Nichols PF, Maron BJ. Heterogeneous morphologic expression of genetically transmitted hypertrophic cardiomyopathy. Two-dimensional echocardiographic analysis. Сirculation. 1983;67 (6):1227–33. doi:10.1161/01.CIR.67.6.1227

3. Olivotto I, Girolami F, Nistri S, Rossi A, Rega L, Garbini F et al. The many faces of hypertrophic cardiomyopathy: from developmental biology to clinical practice. J Cardiovasc Transl Res. 2009;2:349–367. doi:10.1007/s12265–009–9137–2

4. Wang P, Zou Y, Fu C, Zhou X, Hui R. MYBPC3 polymorphism is a modifier for expression of cardiac hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Biochem Biophys Res Commun. 2005;329(2):796–9.

5. Marian AJ. Modifier genes for hypertrophic cardiomyopathy. Curr Opin Cardiol. 2002;17(3):242–52. doi:10.1097/01.HCO. 0000013803.40803.6A

6. Brugada R, Kelsey W, Lechin M, Zhao G, Yu QT, Zoghbi W et al. Role of candidate modifier genes on the phenotypic expression of hypertrophy in patients with hypertrophic cardiomyopathy. J Investig Med. 1997;45(9):542–51.

7. Wu CK, Huang YT, Lee JK, Chiang LT, Chiang FT, Huang SW et al. Cardiac myosin binding protein C and MAPkinase activating death domain-containing gene polymorphisms and diastolic heart failure. Plos One. 2012;4(7): e35242. doi:10.1371/journal.pone.0035242

8. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling. Cell Death Differ. 2003;10(1):45–65.

9. Baud V, Karin M. Signal transduction by tumor necrosis factor and its relatives. Trends Cell Biol. 2001;11(9):372–377.

10. Bradley JR. TNF-mediated inflammatory disease. J Pathol. 2008;214(2):149–160.

11. Yokoyama T, Nakano M, Bednerczyk JL, Mclntyre BW, Entman M, Mann DL et al. Tumor necrosis factor-a provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation. 1997;95(5):1247–52.

12. Olivotto I, Maron BJ, Tomberli B, Appelbaum E, Salton C, Haas TS et al. Obesity and its association to phenotype and clinical course in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2013;62 (5):449–57. doi:10.1016/j.jacc.2013.03.062

13. Abel ED, Litwin SE, Sweeney G. Cardiac remodeling in obesity. Physiol Rev. 2008;88 (2):389–419. doi:10.1152/physrev. 00017.2007

14. Topol EJ, Traill TA, Fortuin NJ. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy of the elderly. N Engl J Med. 1985;312(5):277–83. doi:10.1056/NEJM198501313120504

15. Karam R, Lever HM, Healy BP. Hypertensive hypertrophic cardiomyopathy or hypertrophic cardiomyopathy with hypertension? A study of 78 Patients. J Am Coll Cardiol. 1989;13(3):580–4. doi:10.1016/0735–1097(89)90596–2

16. Shimizu M, Sugihara N, Shimizu K, Yoshio H, Ino H, Nakajima K et al. Asymmetrical septal hypertrophy in patients with hypertension: a type of hypertensive left ventricular hypertrophy or hypertrophic cardiomyopathy combined with hypertension? Clin Cardiol. 1993;16(1):41–6. doi:10.1002/clc.4960160110

17. Avelar E, Cloward TV, Walker JM, Farney RJ, Strong M, Pendleton RC et al. Left ventricular hypertrophy in severe obesity: interactions among blood pressure, nocturnal hypoxemia, and body mass. Hypertension. 2007;49(1):34–9. doi:10.1161/01.HYP. 0000251711.92482.14

18. Lauer MS, Anderson KM, Kannel WB, Levy D. The impact of obesity on left ventricular mass and geometry. The Framingham Heart Study. J Am Med Assoc. 1991;266(2):231–236. doi:10. 1001/jama.1991.03470020057032

19. Гудкова А. Я. Клинико-морфологические сопоставления и механизмы гипертрофии при обструктивной гипертрофической кардиомиопатии: дис. … д-ра мед. наук: кардиология — 14.00.06, патологическая анатомия — 14.00.15. СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова. 2006. 380 c. [Gudkova AYa. Clinical and morphological comparisons and mechanisms of hypertrophy in obstructive hypertrophic cardiomyopathy. Dissertatsiya doktora meditsinskih nauk: kardiologiya — 14.00.06, patologicheskaya anatomiya — 14.00.15. Saint-Petersburg Pavlov Medical University. 2006. 380 p. In Russian].

20. Uwaifo GI, Fallon EM, Calis KA, Drinkard B, McDuffie JR, Yanovski JA. Improvement in hypertrophic cardiomyopathy after significant weight loss: case report. South Med J. 2003;96(6):626– 31. doi:10.1097/01.SMJ.0000053254.23595.14

21. Wong C, Marwick TH. Obesity cardiomyopathy: diagnosis and therapeutic implications. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2007;4(9):480–90. doi:10.1038/ncpcardio0964

22. Di Bello V, Santini F, Di Cori A, Pucci A, Palagi C, Delle Donne MG et al. Obesity cardiomyopathy: is it a reality? An ultrasonic tissue characterization study. J Am Soc Echocardiogr. 2006;19(8):1063–71. doi:10.1016/j.echo.2006.03.033

23. Kasper EK, Hruban RH, Baughman KL. Cardiomyopathy of obesity: a clinicopathologic evaluation of 43 obese patients with heart failure. Am J Cardiol. 1992;70(9):921–4. doi:10.1016/0002– 9149 (92)90739-L

24. Canepa M, Sorensen LL, Pozios I, Dimaano VL, HongChang L, Pinheiro AC et al. Comparison of clinical presentation, left ventricular morphology and hemodynamics, and exercise tolerance in obese versus non-obese patients with hypertrophic cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2013;112(8):1182–1189. doi:10. 1016/j.amjcard.2013.05.070

25. Ommen SR, Lopez-Jimenez F. Obesity and hypertrophic cardiomyopathy: chickens, eggs, and causality: clinical skills remain the key to caring for patients. J Am Coll Cardiol. 2013;62 (5):458–9. doi:10.1016/j.jacc.2013.03.063

26. Smith SC, Benjamin EJ, Bonow RO, Braun LT, Creager MA, Franklin BA et al. AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol. 2011;58(23):2432–2446. doi:10.1016/j.jacc.2011.10.824

27. Sperling LS, Mechanick JI, Neeland IJ, Herrick CJ, Despres JP, Ndumele CE et al. The cardio metabolic health alliance: working toward a new care model for the metabolic syndrome. J Am Coll Cardiol. 2015;66(9):1050–1067. doi:10.1016/j.jacc.2015. 06.1328

28. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung and Blood Institute Scientific Statement. Circulation. 2005;112(17):2735–52. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105. 169404

29. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. The metabolic syndrome — a new worldwide definition. Lancet. 2005;366 (9491):1059–1062. doi:10.1016/S0140–6736 (05)67402–8

30. Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120 (16):1640–1645. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644

31. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16 (3):233–70. doi:10.1093/ehjci/jev014

32. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF, Dokainish H, Edvardsen T et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2016;29(4):277–314. doi:10.1093/ehjci/jew082

33. Wong RC, Tan KB. Asymmetric left ventricular hypertrophy associated with morbid obesity mimicking familial hypertrophic cardiomyopathy. Singapore Med J. 2014;55(12): e201–4. doi:10. 11622/smedj.2014186

34. Alpert MA, Fraley MA, Birchem JA, Senkottaiyan N. Management of obesity cardiomyopathy. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3(2):225–30. doi:10.1586/14779072. 3.2.225

35. Spinale FG, Coker ML, Heung LJ, Bond BR, Gunasinghe HR, Etoh T et al. A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure. Сirculation. 2000;102(16):1944–9. doi:10.1161/01.CIR.102.16.1944