Маркеры поражения почек у больных артериальной гипертензией: новые против старых

Цель исследования — оценить уровень различных более ранних и стандартных биомаркеров почечного повреждения у больных артериальной гипертензией (АГ) различной степени тяжести и длительности и сопоставить с уровнем у практически здоровых лиц. Материалы и методы. Были обследованы 92 пациента (46 мужчин) с АГ, средний возраст которых составил 50,7 ± 12,2 года, впоследствии разделенных на 4 группы в зависимости от степени тяжести АГ: АГ 1‑й степени (n = 24), АГ 2‑й степени (n = 26), АГ 3‑й степени (n = 17) и резистентная АГ (n = 25) и практически здоровые лица в количестве 34 человек (16 мужчин), средний возраст которых составил 49,9 ± 11,4 года. Для оценки поражения почек пациентам основной и контрольной групп выполнялись: измерение цистатина С и креатинина в сыворотке крови, определение маркеров поражения почек в суточной моче — NGAL, KIM‑1 и L‑FABP и уровня альбуминурии. Расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) проводился по уровню креатинина и цистатина С сыворотки крови при помощи расчетных формул MDRD и CKD-EPI (СКФ_CKD-EPI_CysC, СКФ_CKD-EPI_CysC_Cr). Инструментальное обследование включало в себя измерение «офисных» значений артериального давления (АД), суточное мониторирование АД (СМАД) с использованием прибора SpaceLabs (SpaceLabs Medical, США), оценку центрального аортального давления (ЦАД) методом аппланационной тонометрии — с помощью прибора SphygmoCor (AtCor Medical, Сидней, Австралия). Результаты. Пациенты контрольной группы и пациенты с АГ значимо различались по уровню креатинина крови, СКФ и альбуминурии, однако значения креатинина крови оставались в пределах нормальных значений, несмотря на увеличение степени тяжести АГ, а повышение альбуминурии наблюдалось только у пациентов с тяжелой АГ. У пациентов с АГ отмечался существенно более высокий уровень цистатина С в крови по сравнению с группой контроля, что встречалось уже у пациентов с АГ 1‑й и 2‑й степени, и его повышение отмечалось чаще, чем повышение уровня креатинина крови и альбуминурии. Также было отмечено значимое снижение функции почек у пациентов с АГ по сравнению с контрольной группой по данным СКФ_CKD-EPI_CysC и СКФ_CKD-EPI_CysC_Cr. Данные биомаркеры у пациентов с АГ были ассоциированы с уровнем «офисного» систолического АД (САД), систолического ЦАД (ЦАДс) и диастолического ЦАД (ЦАДд) и со многими показателями СМАД. Сравнительный анализ показателей NGAL и KIM‑1 в суточной моче не выявил значимых различий между группой здоровых лиц и пациентов с АГ, в том числе и с увеличением степени тяжести АГ, однако в группе пациентов с тяжелой АГ уровень KIM‑1 в моче был ассоциирован с показателями «офисного» САД, среднесуточного диастолического АД (ДАД) и показателями ЦАДс и ЦАДд. В то же время значимое увеличение уровня L‑FABP в моче было отмечено в группе с начальной АГ по сравнению с группой контроля, и дальнейшее увеличение его концентрации у пациентов с тяжелой АГ, а также ассоциация уровня L‑FABP с показателями «офисного» САД и ДАД, ЦАДс и ЦАДд и показателями СМАД. Выводы. Сочетанное определение креатинина и цистатина С в сыворотке крови, а также расчет СКФ по формуле CKD-EPI является более точным методом определения стадии хронической болезни почек, в том числе гипертензивной; уровень L‑FABP в моче может рассматриваться как наиболее ранний биомаркер поражения почек при АГ, отражающий прогрессирование тубулоинтерстициального повреждения почечной ткани.

1. Haroun MK, Jaar BG, Hoffman SC, Comstock GW, Klag MJ, Coresh J. Risk factors for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in Washington County, Maryland. J Am Soc Nephrol. 2003;14(11):2934–2941.

2. Segura J, Campo C, Gil P, Roldán C, Vigil L, Rodicio JL et al. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential hypertensive patients. J Am Soc Nephrol. 2004;15(6):1616–1622.

3. Ощепкова Е. В., Долгушева Ю. А., Жернакова Ю. В., Чазова И. Е., Шальнова С. А., Яровая Е. Б. и др. Распространенность нарушения функции почек при артериальной гипертонии (по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ). Системные гипертензии. 2015;12(3):19–24.

4. Lisowska-Myjak B. Serum and urinary biomarkers of acute kidney injury. Blood Purification. 2010;29(4):357–365. doi:10.1159/000309421

5. Abassi Z, Sagi O, Armaly Z, Bishara B. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL): a novel biomarker for acute kidney injury. Harefuah. 2011;150(2):111–116.

6. Mårtensson J, Martling CR, Bell M. Novel biomarkers of acute kidney injury and failure: clinical applicability. Br J Anaesth. 2012;109(6):843–850. doi:10.1093/bja/aes357

7. Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Kimura K. Urinary fatty acid binding protein in renal disease. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 2006;374(1–2):1–7.

8. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G, Donato V, Campo S, Fazio MR et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and progression of chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(2):337–344. doi:10.2215/CJN.03530708

9. Devarajan P. The use of targeted biomarkers for chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2010;17(6):469–479. doi:10.1053/j.ackd.2010.09.002

10. Satoh-Asahara N, Suganami T, Majima T, Kotani K, Kato Y, Araki R et al. Urinary cystatin C as a potential risk marker for cardiovascular disease and chronic kidney disease in patients with obesity and metabolic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2011;6 (2):265–273. doi:10.2215/CJN.04830610

11. Bolignano D, Lacquaniti A, Coppolino G, Campo S, Arena A, Buemi M. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin reflects the severity of renal impairment in subjects affected by chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res. 2008;31(4):255–258. doi:10.1159/000143726

12. Ko GJ, Grigoryev DN, Linfert D, Jang HR, Watkins T, Cheadle C et al. Transcriptional analysis of kidneys during repair from AKI reveals possible roles for NGAL and KIM-1 as biomarkers of AKI-to-CKD transition. Am J Physiol Renal Physiol. 2010;298(6): F1472–F1483. doi:10.1152/ajprenal.00619.2009

13. Shankar A, Teppala S. Relationship between serum cystatin C and hypertension among US adults without clinically recognized chronic kidney disease. J Am Soc Hypertens. 2011;5 (5):378–384. doi:10.1016/j.jash.2011.03.003

14. Moura Rdo S, Vasconcelos DF, Freitas E, de Moura FJ, Rosa TT, Veiga JP. Cystatin C, CRP, log TG/HDLc and metabolic syndrome are associated with microalbuminuria in hypertension. Arq Bras Cardiol. 2014;102(1):54–59. doi:10.5935/abc.20130210

15. Padhy M, Kaushik S, Girish MP, Mohapatra S, Shah S, Koner BC. Serum neutrophil gelatinase associated lipocalin (NGAL) and cystatin C as early predictors of contrast-induced acute kidney injury in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Clin Chim Acta. 2014;435:48–52. doi:10.1016/j. cca.2014.04.016

16. Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko J, Sitniewska E, Malyszko JS, Dobrzycki S. Neutrophil-gelatinase-associated lipocalin and renal function after percutaneous coronary interventions. Am J Nephrol. 2006;26(3):287–292.

17. Bachorzewska-Gajewska H, Malyszko J, Sitniewska E, Malyszko JS, Pawlak K, Mysliwiec M et al. Could neutrophilgelatinase-associated lipocalin and cystatin C predict the development of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary interventions in patients with stable angina and normal serum creatinine values? Kidney Blood Press Res. 2007;30 (6):408–415.

18. Ghonemy TA, Amro GM. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) and plasma cystatin C (CysC) as biomarker of acute kidney injury after cardiac surgery. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2014;25(3):582–588.

19. Kidher E, Harling L, Ashrafian H, Naase H, Chukwueme- ka A, Anderson J et al. Pulse wave velocity and neutrophil gelatinase-associated lipocalin as predictors of acute kidney injury following aortic valve replacement. J Cardiothorac Surg. 2014;9:89. doi:10. 1186/1749–8090–9.

20. Пролетов Я. Ю., Саганова Е. С., Смирнов А. В. Биомаркеры в диагностике острого повреждения почек. Нефрология. 2014;18(4):25–35.

21. Makris K, Markou N, Evodia E, Dimopoulou E, Drakopoulos I, Ntetsika K et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as an early marker of acute kidney injury in critically ill multiple trauma patients. Clin Chem Lab Med. 2009;47(1):79–82. doi:10.1515/CCLM.2009.004

22. Chaudhary K, Phadke G, Nistala R, Weidmeyer CE, McFar-lane SI, Whaley-Connell A. The emerging role of biomarkers in diabetic and hypertensive chronic kidney disease. Curr Diab Rep. 2010;10(1):37–42. doi:10.1007/s11892–009–0080-z

23. Blumczynski A, Sołtysiak J, Lipkowska K, Silska M, Poprawska A, Musielak A et al. Hypertensive nephropathy in children — do we diagnose early enough? Blood Press. 2012;21 (4):233–9. doi:10.3109/08037051.2012.666393

24. Aksan G, İnci S, Nar G, Siğirci S, Gedikli Ö, Soylu K et al. Serum neutrophıl gelatınase-assocıated lıpocalın levels in patients with non-dipper hypertension. Clin Invest Med. 2015;38 (2):E53–E62.

25. Peralta CA, Katz R, Bonventre JV, Sabbisetti V, Siscovick D, Sarnak M et al. Associations of urinary levels of kidney injury molecule 1 (KIM-1) and neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) with kidney function decline in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). Am J Kidney Dis. 2012;60(6):904–11. doi:10.1053/j.ajkd.2012.05.014

26. Leoncini G, Mussap M, Viazzi F, Fravega M, Degrandi R, Bezante GP et al. Combined use of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin (uNGAL) and albumin as markers of early cardiac damage in primary hypertension. Clin Chim Acta. 2011;412 (21–22):1951–1956. doi:10.1016/j.cca.2011.06.043

27. Parikh CR, Thiessen-Philbrook H, Garg AX, Kadiyala D, Shlipak MG, Koyner JL et al. Performance of kidney injury molecule-1 and liver fatty acid-binding protein and combined biomarkers of AKI after cardiac surgery. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(7):1079–88. doi:10.2215/CJN.10971012

28. Szeto CC, Kwan BC, Lai KB, Lai FM, Chow KM, Wang G et al. Urinary expression of kidney injury markers in renal transplant recipients. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(12):2329–2337. doi:10.2215/CJN.01910310

29. Hawkins R. New biomarkers of acute kidney injury and the cardio-renal syndrome. Korean J Lab Med. 2011;31(2):72–80. doi:10.3343/kjlm.2011.31.2.72

30. Hisamichi M, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Ichikawa D, Hoshino S, Hirata K et al. Increase in urinary markers during the acute phase reflects the degree of chronic tubulointerstitial injury after ischemia-reperfusion renal injury. Biomarkers. 2017;22(1):5–13. doi:10.3109/1354750X.2016.1153723

31. Waanders F, Vaidya VS, van Goor H, Leuvenink H, Damman K, Hamming I et al. Effect of renin-angiotensinaldosterone system inhibition, dietary sodium restriction, and/or diuretics on urinary kidney injury molecule 1 excretion in nondiabetic proteinuric kidney disease: a post hoc analysis of a randomized controlled trial. Am J Kidney Dis. 2009;53(1):16–25. doi:10.1053/j.ajkd.2008.07.021

32. Heijnen BF, Van Essen H, Schalkwijk CG, Janssen BJ, Struijker-Boudier HA. Renal inflammatory markers during the onset of hypertension in spontaneously hypertensive rats. Hypertens Res. 2014;37(2):100–109. doi:10.1038/hr.2013.99

33. Hosohata K, Yoshioka D, Tanaka A, Ando H, Fujimura A. Early urinary biomarkers for renal tubular damage in spontaneously hypertensive rats on a high salt intake. Hypertens Res. 2016;39(1):19–26. doi:10.1038/hr.2015.103

34. Kadioglu T, Uzunlulu M, Yigit Kaya S, Oguz A, Ggonenli G, Isbilen B et al. Urinary kidney injury molecule-1 levels as a marker of early kidney injury in hypertensive patients. Minerva Urol Nefrol. 2016;68(5):456–461.

35. Doi K, Noiri E, Sugaya T. Urinary L-type fatty acid-binding protein as a new renal biomarker in critical care. Curr Opin Crit Care. 2010;16(6):545–9. doi:10.1097/MCC.0b013e32833e2fa4

36. McMahon BA, Murray PT. Urinary liver fatty acid-binding protein: another novel biomarker of acute kidney injury. Kidney Int. 2010;77(8):657–9. doi:10.1038/ki.2010.5

37. Mori K, Mukoyama M, Kasahara M, Yokoi H, Nakao K. Disease biomarkers for CKD. Nihon Rinsho. 2012;70 (5):864–868.

38. Xu Y, Xie Y, Shao X, Ni Z, Mou S. L-FABP: A novel biomarker of kidney disease. Clin Chim Acta. 2015;445:85–90. doi:10.1016/j.cca.2015.03.017

39. Matsui K, Kamijo-Ikemori A, Imai N, Sugaya T, Yasuda T, Tatsunami S et al. Clinical significance of urinary liver-type fatty acid-binding protein as a predictor of ESRD and CVD in patients with CKD. Clin Exp Nephrol. 2016;20(2):195–203. doi:10.1007/s10157–015–1144–9

40. Yokoyama T, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Hoshino S, Yasuda T, Kimura K. Urinary excretion of liver type fatty acid binding protein accurately reflects the degree of tubulointerstitial damage. Am J Pathol. 2009;174(6):2096–2106. doi:10.2353/ajpath.2009.080780

41. Sasaki H, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Yamashita K, Yokoyama T, Koike J et al. Urinary fatty acids and liver-type fatty acid binding protein in diabetic nephropathy. Nephron Clin Pract. 2009;112(3):148–156. doi:10.1159/000214210

42. Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Yasuda T, Kawata T, Ota A, Tatsunami S et al. Clinical significance of urinary liver-type fatty acid-binding protein in diabetic nephropathy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care. 2011;34(3):691–696. doi:10.2337/dc10–1392.

43. Ishimitsu T, Ohta S, Saito M, Teranishi M, Inada H, Yoshii M et al. Urinary excretion of liver fatty acid-binding protein in health-check participants. Clin Exp Nephrol. 2005;9(1):34–9.

44. Malyszko J, Bachorzewska-Gajewska H, Sitniewska E, Malyszko JS, Poniatowski B, Dobrzycki S. Serum neutrophil gelatinase-associated lipocalin as a marker of renal function in non-diabetic patients with stage 2–4 chronic kidney disease. Ren Fail. 2008;30(6):625–628. doi:10.1080/08860220802134607

45. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Ann Intern Med. 1999;130 (6):461–470. doi:10.7326/0003-4819-130-6-199903160-00002

46. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF, Feldman HI et al. A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009;150(9):604–12. doi:10.7326/0003-4819-150-9-200905050-00006

47. Stevens LA, Claybon MA, Schmid CH, Chen J, Horio M, Imai E et al. Evaluation of the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation for estimating the glomerular filtration rate in multiple ethnicities. Kidney Int. 2011;79(5):555– 562. doi:10.1038/ki.2010.462

48. Моисеев B. C., Мухин Н. А., Кобалава Ж. Д., Бобкова И. Н., Виллевальде С. В., Ефремовцева М. А. и др. Cердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардионефропротекции. Российский кардиологический журнал. 2014;8(112):7–37. doi:10.15829/1560-4071-2014-8-7-37

49. Verbeke F, Lindley E, Van Bortel L, Vanholder R, London G, Cochat P et al. A European Renal Best Practice (ERBP) position statement on the kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) clinical practice guideline for the management of blood pressure in nondialysis-dependent chronic kidney disease: an endorsement with caveats for real-life application. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(3):490–96. doi:10.1093/ndt/gft321

50. Вельков В. В. Цистатин С: новые возможности и новые задачи для лабораторной диагностики (часть 1). Клинико-лабораторный консилиум. 2010;5(1):25–31.

51. KGIGO 2012. Clinical practice guideline for the evaluation and management of Chronic Kidney Disease. Kidney International Supplements. 2013;3(1):1–150. doi:10.1038

52. Watanabe S, Okura T, Liu J, Miyoshi K, Fukuoka T, Hiwada K et al. Serum cystatin C level is marker of end-organ damage in patients with essential hypertension. Hypertens Res. 2003;26(11):895–899.

53. Peralta CA, Whooley MA, Ix JH, Shlipak MG. Kidney function and systolic blood pressure new insights from cystatin C: data from the Heart and Soul Study. Am J Hypertens. 2006;19 (9):939–946.

54. Mena C, Robles NR, de Prado JM, Gallego FG, Cidoncha A. Cystatin C and blood pressure: results of 24 h ambulatory blood pressure monitoring. Eur J Intern Med. 2010;21 (3):185–90. doi:10.1016/j.ejim.2010.01.016

55. Rogacev KS, Pickering JW, Seiler S, Zawada AM, Emrich I, Fliser D et al. The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation incorporating both cystatin C and creatinine best predicts individual risk: a cohort study in 444 patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(2):348–55. doi:10.1093/ndt/gft422

56. Wasung ME, Chawla LS, Madero M. Biomarkers of renal function, which and when? Clin Chim Acta. 2015;438:350–357. doi:10.1016/j.cca.2014.08.039

57. Teo BW, Sabanayagam C, Liao J, Toh QC, Saw S, Wong TY et al. Comparison of CKD-EPI cystatin C and creatinine glomerular filtration rate estimation equations in Asian Indians. Int J Nephrol. 2014;2014:746497. doi:10.1155/2014/746497

58. Ozer BA, Dursun B, Baykal A, Gultekin M, Suleymanlar G. Can cystatin C be a better marker for the early detection of renal damage in primary hypertensive patients? Ren Fail. 2005;27(3):247–53.

59. Palatini P, Benetti E, Zanier A, Santonastaso M, Mazzer A, Cozzio S et al. Cystatin C as predictor of microalbuminuria in the early stage of hypertension. Nephron Clin Pract. 2009;113(4):309– 314. doi:10.1159/000235949

60. Ezenwaka CE, Idris S, Davis G, Roberts L. Measurement of neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) in patients with non-communicable diseases: any additional benefit? Arch Physiol Biochem. 2016;122(2):70–74. doi: 10.3109/13813455. 2016.1140212

61. Кузьмин О. В., Жежа В. В., Белянин В. В., Бучнева Н. В., Ландарь Л. Н., Сердюк С. В. Диагностическая и прогностическая ценность биомаркеров повреждения почечных канальцев NGAL, KIM-1, L-FABP у пациентов с хронической болезнью почек. Нефрология. 2017;21(2):24–32.

62. Prkacin I, Ozvald I, Cavrić G, Balenović D, Bulum T, Flegar-Mestrić Z. Importance of urinary NGAL, serum creatinine standardization and estimated glomerular filtration rate inresistant hypertension. Coll Antropol. 2013;37(3):821–825.

63. Blázquez-Medela AM, García-Sánchez O, Blanco-Gozalo V, Quiros Y, Montero MJ, Martínez-Salgado C et al. Hypertension and hyperglycemia synergize to cause incipient renal tubular alterations resulting in increased NGAL urinary excretion in rats. PLoS One. 2014;9(8): e105988. doi:10.1371/journal. pone.0105988. eCollection 2014

64. Blázquez-Medela AM, García-Sánchez O, Blanco-Gozalo V, Quiros Y, Montero MJ, Martínez-Salgado et al. Hypertension and hyperglycemia synergize to cause incipient renal tubular alterations resulting in increased NGAL urinary excretion in rats. PLoS One. 2014;9(8): e105988. doi:10.1371/journal.pone. 0105988.

65. Przybylowski P, Malyszko J, Kozlowska S, Malyszko JS. Kidney injury molecule-1 correlates with kidney function in heart allograft recipients. Transplant Proc. 2011;43(8):3061–3. doi:10.1016/j.transproceed.2011.08.049

66. Ichikawa D, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Yasuda T, Hoshi- no S, Igarashi-Migitaka J et al. Renal liver-type fatty acid binding protein attenuates angiotensin II-induced renal injury. Hypertension. 2012;60(4):973–80. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA. 112.199828

67. Ichikawa D, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Shibagaki Y, Yasuda T, Katayama K et al. Renoprotective effect of renal liver-type fatty acid binding protein and angiotensin II type 1a receptor loss in renal injury caused by RAS activation. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;306(6): F655–F663. doi:10.1152/ajprenal.00460.2013

68. Ichikawa D, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Shibagaki Y, Yasuda T, Hoshino S et al. Human liver-type fatty acid-binding protein protects against tubulointerstitial injury in aldosterone-induced renal injury. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(2): F114–F121. doi:10.1152/ajprenal.00469.2014

69. Nakamura T, Inoue T, Sugaya T, Kawagoe Y, Suzuki T, Ueda Y et al. Renoprotective effect of telmisartan in patients with chronic kidney disease. Clin Exp Hypertens. 2008;30(7):662–672. doi:10.1080/10641960802443373

70. Nakamura T, Fujiwara N, Kawagoe Y, Sugaya T, Ueda Y, Koide H. Effects of telmisartan and enalapril on renoprotection in patients with mild to moderate chronic kidney disease. Eur J Clin Invest. 2010;40(9):790–796. doi:10.1111/j.1365–2362.2010. 02319.x

71. Yokoyama T, Kamijo-Ikemori A, Sugaya T, Hoshino S, Yasuda T, Kimura K. Urinary excretion of liver type fatty acid binding protein accurately reflects the degree of tubulointerstitial damage. Am J Pathol. 2009;174(6):2096–2106. doi:10.2353/ajpath. 2009.080780

72. Tanaka T, Doi K, Maeda-Mamiya R, Negishi K, Portilla D, Sugaya T et al. Urinary L-type fatty acid-binding protein can reflect renal tubulointerstitial injury. Am J Pathol. 2009;174(4):1203–1211. doi:10.2353/ajpath.2009.080511