Интермиттирующая стимуляция блуждающего нерва для преодоления эффекта «ускользания» реакции частоты сердечных сокращений

Актуальность. Электрическая стимуляция блуждающего нерва была предложена для лечения целого ряда заболеваний: эпилепсии, сердечной недостаточности, ожирения. Был предложен подход к ограничению ишемического и реперфузионного повреждения миокарда путем стимуляции вагуса. Особая значимость воздействия на вагус обусловлена его способностью замедлять частоту сердечных сокращений, снижать артериальное давление, влиять на перфузию миокарда. Эффекты подпороговой стимуляции вагуса способствуют стабилизации вариабельности ритма сердца и уменьшению ишемических и реперфузионных желудочковых аритмий. Однако методика стимуляции блуждающего нерва, позволяющая воспроизводимо получать эффект активации нерва с преодолением феномена «ускользания» сердечно-сосудистых реакций, не была освещена соответствующим образом в предыдущих публикациях.

Цель исследования. Определить параметры продолжительной стимуляции вагуса, при которой возможно замедлять частоту сердечных сокращений (отрицательный хронотропный эффект), избегая эффекта «ускользания» от парасимпатической активации.

Материалы и методы. В эксперименте использовались самцы крыс линии Вистар (n = 9). Всем животным проводилось хирургическое выделение цервикального сегмента вагуса. Далее к изолированному стволу левого блуждающего нерва крепились специальные электроды, соединенные со специально разработанным электрическим генератором импульсов. Проводилась регистрация электрокардиограммы, артериальное давление измерялось прямым методом в правой общей сонной артерии. На первом этапе проводилось изучение параметров стимуляции, воспроизводимо индуцирующих замедление частоты ритма и не приводящих к повреждению нерва. На втором этапе проводилось тестирование режимов интермиттирующей стимуляции, способной преодолеть эффект «ускользания» снижения частоты ритма.

Результаты. Во время эксперимента у 5 животных были выявлены следующие параметры тока, вызывающие воспроизводимый эффект снижения частоты ритма на 30 ± 20 % и не вызывающие видимого повреждения нерва: прямоугольный импульс, 30 Гц, 0,5 мс, 1–2 В (0,6–0,8 мА). При стимуляции 50 Гц было выявлено поражение ствола нерва в 1 случае. При стимуляции 20 Гц получены чрезмерное снижение частоты ритма и артериального давления. Интермиттирующая стимуляция нерва тестировалась у 4 животных и приводила к повторяемому эффекту снижения частоты ритма на 38 ± 15 %. Выявлено, что при длительности эпизодов стимуляции 45 сек и перерывами между эпизодами стимуляции 15 сек достигнуто приемлемое модулирование парасимпатической активности вагуса, без эффекта «ускользания» реакции частоты ритма.

Заключение. Предложенная методика интермиттирующей стимуляции способствует проявлению вагусных эффектов на миокард и позволяет избежать эффекта «ускользания» снижения частоты ритма. 

1. Vanoli E., De Ferrari G, Stramba-Badiale M, Hull SS Jr, Foreman RD, Schwartz PJ. Vagal stimulation and prevention of sudden death in conscious dogs with a healed myocardial infarction. Circ Res. 1991;68(5):1471–1481.

2. Schwartz P, Zuanetti G. Role of the autonomic nervous system in reperfusion arrhythmias. J Moll Cell Cadiol. 1988;20 (Suppl. 2):113–118.

3. Zuanetti G, De Ferrari GM, Priori SG, Schwartz PJ. Protective effect of vagal stimulation on reperfusion arrhythmias in cats. Circ Res. 1987;61(3):429–435.

4. De Ferrari, Vanoli E, Stramba-Badiale M, Hull SS Jr, Foreman RD, Schwartz PJ. Vagal reflexes and survival during acute myocardial ischemia in conscious dogs with healedmyocardial infarction. Am J Physiol. 1991;261(1 Pt. 2): H63–H69.

5. Corr P, Gills R. Role of the vagus nerves in the cardiovascular changes induced by coronary occlusion. Circulation. 1974;49 (1):86–97.

6. Martins JB, Zipes DP. Effects of sympathetic and vagal nerves on recovery properties of the endocardium and epicardium of the canine left ventricle. Circ Res. 1980;46(1):100–110.

7. Thoren P. Role of cardiac vagal C-fibers in cardiovascular control. Rev Physiol Biochem Pharmacol. 1979;86:1–94.

8. Sebastien PJ, Wouten RB, Veldkamp MW. Treatment of atrial and ventricular arrhythmias through autonomic modulation. J Am Coll Cardiol. 2015;1(6):497–508.

9. Vanoli E, De Ferrari G. Prevention of life-threating arrhythmias by pharmacologic stimulation of the muscarinic receptors with oxotremorine. Am Heart J. 1992;124(4):883–890.

10. Kalla M, Herring N, Paterson DJ. Cardiac sympatho-vagal balance and ventricular arrhythmia. Auton Neurosci. 2016;199:29– 37. doi:10.1016/j.autneu.2016.08.016

11. Lakkata EG, Maltsev VA, Vinogradova TM. A coupled SYSTEM of intracellular Ca 2+ clocks and surface membrane voltage clocks controls the timekeeping mechanism of the hearts pacemaker. Circ Res. 2010;106(4):658–673. doi:10.1161/ CIRCRESAHA.109.206078

12. Schultz R Rassaf T, Massion PB, Kelm M, Balligand JL. Recent advances in the understanding of the role of the nitric oxide in cardiovascular homeostasis. Pharmaol Ther 2005;108 (3):225–256.

13. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension. Eur Heart J. 2018;39 (33):3021–3104. doi:10.1093/eurheartj/ ehy339

14. Schwartz P, Pagani M, Lombardi F, Malliani A, Brown AM. A cardiocardiac sympathovagal reflex in the cat. Circ Res. 1973;32 (2):215–220.

15. Karemaker JM. How the vagus nerve produces beat-to-beat heart rate variability; experiments in rabbits to mimic in vivo vagal patterns. J Clin Transl Res. 2015;1(3):190–204.

16. Raper C, Wale J. Sympathetic involvement in vagal escape and the effects of beta-receptor blocking drugs. Eur J Pharmacol. 1969;8(1):47–57.

17. Obrink KJ, Essex HE. Chronotropic effects of vagal stimulation and acetylcholine on certain mammalian hearts with special reference on the mechanism of vagal escape. J Am Physiol. 1953;174(2):321–330.

18. Wallace AG, Dogget WM. Pacemaker activity during vagal escape rhythms. Circ Res. 1964;15(2):93–102.

19. Groves DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29(3):493–500.

20. George MS, Sackeim HA, Rush AJ, Marangell LB, Nahas Z, Husain MM. Vagus nerve stimulation: a new tool for brain research and therapy. Biol Psyhiatr. 2000;47(4):287–295.

21. Chen M, Yu L, Ouyang F, Liu Q, Wang Z, Wang S et al. The right side or left side of non-invasive transcutaneous vagus nerve stimulation: based on conventional wisdom or scientific evidence. Intern J Cardiol. 2015;187:44–45. doi:10.1016/j.ijcard. 2015.03.351

22. Ardell L, Randall WC. Selective vagal innervation of sinoatrial and atrioventricular nodes in canine heart. Am J Physiol. 1986;251(4 Pt 2):H764–H773.

23. Pelleg A, Hurt CM, Soler-Baillo JM, Polansky M. Electrophysiological-anatomic correlates of ATP-triggered vagal reflex in dogs. Am J Physiol. 1993;265(2 Pt 2):H681–H690.

24. Hamann JJ, Ruble SB, Stolen C, Wang M, Gupta RC, Rastogi S et al. Vagus nerve stimulation improves left ventricular function in a canine model of chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2013;15(12):1319–1326.

25. Spuck S, Tronnier V, Orosz I, Schönweiler R, Sepehrnia A, Nowak G et al. Operative and technical complications of vagus nerve stimulator implantation. Neurosurgery. 2010;67 (2 Suppl. Operative):489–494.

26. Erlanger J, Gasser ILS. The action potential in fibers of slow conduction in spinal roots and somatic nerves. Am J Physiol. 1930;92 (1):43–82.

27. Woodbury DM, Woodbury JW Effects of vagal stimulation on experimentally induced seizures in rats. Epilepsia. 1990;31 (Suppl 2): S7–S19.

28. Zabara J. Inhibition of experimental seizures in canines by repetitive vagal-stimulation. Epilepsia, 1992;33(6):1005–1012.

29. Malliani M, Pagani M, Lombardi F. Cardiovascular neural regulation explored in the frequency domain. Circulation. 1991;84 (2):482–492.

30. Chase MH, Sterman MB, Clemente CD. Cortical and subcortical patterns of response to afferent vagal stimulation. Exp Neurol. 1966;16(1):36–49.

31. Jones JFX, Wang Y, Jordan D. Heart rate responses to selective stimulation of cardiac vagal C fibers in anaesthetized cats, rats and rabbits. J Physiol. 1995;489(Pt 1):203–214.

32. Berger RD, Saul JP, Cohen RJ. Transfer function analysis of autonomic regulation. I. Canine atrial rate response. Am J Physiol. 1989;256(1 Pt 2):H142-H152.

33. Mokrane A, LeBlanc AR, Nadeau R. Transfer function analysis of vagal control of heart rate during synchronized vagal stimulation. Am J Physiol. 1995;269(6 Pt 2): H1931–H1940.

34. Mesirca P, Marger L, Toyoa F. The G-protein-gated K+ channel, IKACh, is required for regulation of pacemaker activity and recovery of resting heart rate after sympathetic stimulation. J Gen Physiol. 2013;142(2):113–126.

35. Undem BJ, Chuaychoo B, Lee MG, Weinreich D, Myers AC, Kollarik M. Subtypes of vagal afferent C-fibres in guinea-pig lungs. J Physiol. 2004;556(Pt 3):905–917.