Влияние фенофибрата на необходимость лазерного лечения диабетической ретинопатии (исследование FIELD): рандомизированное контролируемое исследование

Фоновое лазерное лечение диабетической ретинопатии часто ассоциируется с сужением полей зрения и другими офтальмологическими и побочными явлениями. Нашей целью было оценить, может ли длительное гиполипидемическое лечение фенофибратом уменьшить прогрессию ретинопатии и необходимость лазерного лечения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Методы. Исследование (FIELD) было мультинациональным рандомизированным исследованием на 9795 пациентах в возрасте от 50 до 75 лет, страдающих сахарным диабетом. Подходящие пациенты были рандомизированы для получения фенофибрата 200 мг/день (п=4895) или соответствующего плацебо (п=4900). На каждом клиническом визите проводился сбор информации, касающейся лазерного лечения диабетической ретинопатии - предопределенной конечной точки основного исследования. Вопросы лазерного лечения макулярного отека, пролиферативной ретинопатии оценивались офтальмологом, не имеющим информации в отношении распределения по группам. В субисследовании на 1012 пациентах проводилось стандартизованное фотографирование сетчатки и фотографии распределялись согласно критериям Исследования Раннего Лечения Диабетической Ретинопатии (ETDRS) для определения объединенной частоты возникновения диабетической ретинопатии и очагов, являющихся ее компонентами. Анализ проводился у всех рандомизированных пациентов. Это исследование зарегистрировано, как Международное Стандартное Рандомизированное Контролируемое Исследование номер ISRCTN64783481.
Результаты. Лазерное лечение требовалось чаще у пациентов с худшей гликемией или с худшим артериальным давлением, чем у пациентов с хорошим контролем над этими факторами. Кроме того, оно требовалось чаще у пациентов с более тяжелым поражением микрососудов, однако, концентрация липидов в плазме не влияла на необходимость такого лечения. Необходимость первого лазерного лечения для всех случаев ретинопатии была значительно меньше в группе фенофибрата в сравнении с группой плацебо (164 [3. 4%] пациента в группе фенофибрата против 238 [4.9%] пациентов в группе плацебо; соотношение рисков [HR] 0.69,95% CI 0.56-0.84; р=0.0002; снижение абсолютного риска 1.5% [0.7-2.3]). В офтальмологическом субисследовании первичная конечная точка, двуступенчатая прогрессия степени ретинопатии, не различалась значительно между двумя группами (46 [9.6%] пациентов в группе фенофибрата в сравнении с 57 [12.3%] в группе плацебо; р=0.19) или в субпопуляции пациентов без ретинопатии в анамнезе (43 [П.4%] против 43 [11.7%]; р=0.87). С другой стороны, среди пациентов, имеющих ретинопатию в анамнезе, значительно меньшее количество пациентов в группе фенофибрата имели двуступенчатую прогрессию в сравнении с таковыми в группе плацебо (три [3.1%] пациента против 14 [14.6%]; р=0.004). Объясняющая составная переменная двуступенчатой прогрессии степени ретинопатии, макулярного отека или лазерного лечения была значительно ниже в группе фенофибрата в сравнении с группой плацебо (HR 0.66, 95% CI 0.47-0.94; р=0.022).
Интерпретация. Лечение фенофибратом лиц с сахарным диабетом 2 типа снижает потребность в лазерном лечении диабетической ретинопатии несмотря на то, что механизм этого эффекта скорее всего не связан с концентрацией липидов в плазме.

1. Porta M. Allione A. Current approaches and perspectives in the medical treatment of diabetic retinopathy. Pharmacol Ther 2004; 103:167-77.

2.

3. Neubauer AS, Ulbig MW. Laser treatment in diabetic retinopathy. Opthamologica 2007; 221: 95-102.

4.

5. UKPDS Croup. Intensive blood-ghicose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837-53.

6.

7. Stratton IM. Kohner EM. Aldington SJ. et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in type II diabetes over 6 years from diagnosis. Diabetologia 2001; 44: 156-63.

8.

9. ETDRS Group. Early photocoagulation for diabetic retinopathy. ETDRS report number 9. Ophthalmology 1991; 98: 766-85.

10.

11. ETDRS Group. Photocoagulation for diabetic macular edema. ETDRS report number 1. Arch Ophthalmol 1985; 103:1796-806.

12.

13. Aiello LM. Perspectives on diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2003;136:122-35.

14.

15. Fong DS, Aiello LM, Ferns FL, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 2004; 27: 2540-53.

16.

17. DCCT Group. The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetic Control and Complicatons Trial. Diabetes 1996; 45:1289-98.

18.

19. UKPDS Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. BMJ 1998; 317: 703-13.

20.

21. Chew EY, Klein ML, Ferris FL, el al. Association of elevated serum lipid levels with retinal hard exudate in diabetic retinopathy. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Report 22. Arch Ophthalmol 1996; 114:1079-84.

22.

23. Davis MD, Fisher MR, Cangnon RE. et al. Risk factors for high-risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #1S. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39:233-52.

24.

25. Ferris FL, Chew EY. Hoogwerf B). Serum lipids and diabetic retinopathy Diabetes Care 1996;19:1291-93.

26.

27. Chowdhury ТА. Hopkins D. Dodson PM, Vafidis GC. The role of serum lipids in exudative diabetic maculopathy: is there a place for lipid lowering therapy? Eye 2002; 16: 689-93.

28.

29. Lyons TJ, Jenkins AJ, Zheng D, et al. Diabetic retinopathy and serum lipoprotein subclasses in the DCCT/ED1C cohort. Invest Ophthalmol Vk Sci 2004; 45: 910-18.

30.

31. Ucgun N1. Yildirim Z. Kilic N, Gursel E. The importance of serum lipids in exudative diabetic macular edema in type 2 diabetic patients. Ann NY Acad Sci 2007; 1100: 213 17.

32.

33. Miljanovic B. Glynn Rf. Nathan DM, Manson JE, Schaumberg DA. A prospective study of serum lipids and risk of diabetic macular edema in type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53: 2883-92.

34.

35. Dornan TL, Carter RD, Bran AJ, Turner RC, Mann JI. Low-density lipoprotein cholesterol; an association with the severity of diabetic retinopathy. Diabetologia 1982; 22: 167-70.

36.

37. Dodson PM. Gibson JM. Long-term follow-up of and underlying medical conditions in patients with diabetic exudative maculopathy. Eye 1991; 5:699-703.

38.

39. van Leiden HA, Dekker |M, Moll AC. et al. Blood pressure, lipids, and obesity arc associated with retinopathy: the Hoorn study. Diabetes Care 2002; 25:1320-25.

40.

41. Moharned Q, Gillies M, Wong TY. Management of diabetic retinopathy: a systematic review. JAMA 2007; 298: 902-16.

42.

43. Leung H. Wang J. Rochtchina E, Wong TY. Klein R. Mitchell P. Dyslipidaemia and microvascular disease in the retina. Eye 2005; 19: 861-68.

44.

45. Zhang ], McGwin G. Association of Statin use with the risk of developing diabetic retinopathy. Arch Ophthalmol 2007; 125:1096-99.

46.

47. Dome PA. Exudative diabetic retinopathy. The use of dofibrate in the treatment of hard cxudates using a reduced nut prolonged dosage over several years. Am J Ophthalmol 1977; 37: 393-400.

48.

49. Harrold BP, Marmion VJ, Cough KR. A double-blind controlled trial of dofibrate in the treatment of diabetic retinopathy. Diabetes 1969:18:285-91.

50.

51. Rencova E, Novak J. Saic E. Kalinova M. Objective evaluation of the success of treatment in exudative diabetic maculopadiy. Cesk Oftalmol 1992; 48: 37-41 (in Czech).

52.

53. Freyberger H, Schifferdecker E. Schatz H. Regression of hard exudates in diabetic background retinopathy in therapy with etofibrate antilipemic agent. Med Klin 1994;89:594-97 (in German).

54.

55. Cullen JF. Ireland JT. Oliver MF. A controlled trial of atromid therapy in exudative diabetic retinopathy. Trans Am Ophthalmol Soc 1964;84:281-95.

56.

57. Duncan LJ. Cullen JF. Ireland JT, Noland J. Clarke BE, Oliver MF. A three year trial of atromid therapy and exudative diabetic retinopathy. Diabetes 1968; 17: 458-67.

58.

59. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrale therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005;366: 1849-61.

60.

61. FIELD study investigators. The Fenofibrale Intervention and Event Lowering in Diabetes Study (FIELD): baseline characteristics and short-term effects of fenofibrate. J Cardiovasc Diabetol 2005; 4: 13.

62.

63. ETDRS Group. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs - an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report number 10. Ophthalmology 1991;98:786-806.

64.

65. Aldington SJ, Kohner EM. Meurer S, Klein R. Sjolie AK. Methodology for retinal photography and assessment of diabetic retinopathy: the EURODIAB IDDM complications study. Diabetologia 1995; 38: 437-44.

66.

67. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in S963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 361; 2005-16.

68.

69. Cordon B. Chang S, Kavanagh M. et al. The effects of lipid lowering on diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1991; 112: 385-91.

70.

71. Gupta A. Gupta V. Thapar S. Bhansali A. Lipid-lowering drug atorvastatin as an adjunct in the management of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2004; 137: 675-82.

72.

73. Ozkiris A, Erkilic K, Kos A, Mistik S. Effect of atorvastatin on ocular blood flow velocities in patients wit diabetic retinopathy. Br) Ophthalmol 2007; 91: 6973.

74.

75. Tserenlsoodol N. Gordiyenko NV. Pascual I. Lee |W, Pliesler SJ, Rodriguez 1R. Intraretinal lipid transport is dependent on high density lipoprotein-like particles and class В scavenger receptors. Mot Vis 2006; 12: 1319-33.

76.

77. Palel A, for the ADVANCE study group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (die ADVANCE trial): a randomized conlrolled trial. Lancet 2007; 370: S29-40.

78.

79. Caldwell RB. Bartoli M. Behzadian MA. et al. Vascular endothelial growth factor and diabetic retinopathy: role of oxidative stress. Curr Drug Target 2005; 6: 511-24.

80.

81. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. Am J Physiol 2001; 280: C1358-66.

82.

83. Kim J, Aim JH, Kim JH, et al, Fenofibrate regulates retinal endothelial cell survival through the AMPK signal transduction pathway Exp Eye Res 2007; 84: 886-93.

84.

85. Malik J. Melenovsky V. Widilerle D. el al. Both fenofibrate and atorvastatin improve vascular reactivity in combined hyperlipidemia (fenofibrate versus atorvastatin trial-FAT). Cardiovasc Res 2001; 52: 290-98.

86.

87. Meletb AD, Agron E. Chan C. et al. Serum inflammatory markers in diabetic retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005; 46: 4295-301.

88.

89. Hirano F, Kobayashi A. Makino I. Inhibition of TNF-alpha-induced RANTES expression in human hepatocyte-derived cells by fibrates, the hypolipidemic drugs. Int Immunopharmacol 2003; 3: 225-32.

90.

91. Rosenson RS. Wolff DA, Huskin AL, Helenowski IB. Rademaker AW. Fenofibrate therapy ameliorates fasting and postprandial lipoproteinemia, oxidative stress, and the inflammatory rcponse in subjects with hypertriglycemia and the metabolic, syndrome. Diabetes Care 2007; 17:31-55.

92.

93. Goelze S. Filers F, Bungeiislock A. et al. PPAR activators inhibit endothelial cell migration by targeting Akt. Biochem Biophys Res Comm 2002; 293:1431-37

94.

95. Demircau N, Safran 8, Soylu M. Ozcan AA, Sizmaz S. Determination of vitreous interleukin-1 (1L-1) and tumour necrosis factor (TNF) levels in proliferative diabetic retinopathy. Eye 2006; 20:1366-69.

96.

97. Ryan KE. McCance DR. Powell L. McMahon R. Trimble ER. Fenofibrate and pioglitazone improve endothelial function and reduce arterial stiffness in obese glucose tolerant men. Atherosclerosis 2007; 194: el23-30.

98.

99. Losada M. Alio JL. Malondialdehyde serum concentration in type 1 diabetic with and without retinopathy. Doc Ophthalmol 1997; 93: 223-29.

100.

101. Skrlia J, Stulс T, Hilgertova J, Weiserova H, Kvaisnicka J, Ceska R. Effect of simvastatin and fenofibrate on endothelium in type 2 diabetes. Eur J Pharmacol 2004; 493:183-89.

102.

103. Connor KM. SanGiovarmi fP. Lofqvist C. et al. Increased dietary intake of-3-polyunsaturated fatty acids reduces pathological retinal angiogenesis. Nat Med 2007; 13: 868-73.

104.

105. de Lorgeril M, Salen 1'. Guiraud A. Zcghichi S, Boucher F. de Leiris. Lipid-lowering drugs and essential omega-6 and omega-3 fatty acids in patients with coronary heart disease. Nutr Uetah Cardiovasc Dis 2005; 15: 36-41.

106.

107. Cameron AJ, Shaw E. Zimmet PZ. The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33: 351-75.

108.

109. Aiello LP. Davis MD, Girach. et al. Effect of ruboxislaurin in patients with diabetic macular edema; thirty-month results of the randomized PKC-DMES clinical trial. Arch Ophthalmol 2007; 125:318-24.

110.

111. PKC-DRS study group. The effect of ruboxislaurin on visual loss in patients with moderately severe to very severe nonproliferative diabetic retinopathy: initial results of the Protein Kinase beta Inhibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DKS) multicenter randomized clinical trial. Diabetes 2005; 54: 2188-97.

112.

113. Aiello LP, Davis MD, for die PKC-DRS2 study group. Effect of ruboxislaurin on visual loss in patients with diabetic retinopathy. Ophthalmology 2006; 113: 2221-30.

114.

115. Chew EY, Ambrosius WT, Howard LT, et al. Rationale, design and methods of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Eye, Stndy (ACCORDEYE). Am J Cardiol 2007; 99 (12A):I03i-111.

116.