ПОЧЕЧНАЯ ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКА ΑKLOTHO АССОЦИИРОВАНА С ГИПЕРТРОФИЕЙ МИОКАРДА (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)

гипотезы о наличии возможной связи между изменениями в системе фактор роста фибробластов 23 (FGF23)/αKlotho и прогрессированием гипертрофии миокарда на ранних стадиях формирования дисфункции почек (ДП).

Материалы и методы. Для моделирования ДП выполняли резекцию 3/4 и 5/6 почечной ткани у крыс линии SHR, сроки эксперимента — 1 и 2 месяца. В качестве контроля использовали ложнооперированных животных. Анализировали индекс массы миокарда (ИММ), содержание белка αKlotho в тубулярном эпителии (иммуногистохимическим методом), концентрации FGF23, интактного паратиреоидного гормона (iPTH) в сыворотке крови (иммуноферментный анализ), а также неорганического фосфата (Pi), натрия, креатинина в сыворотке крови и моче, концентрации белка в моче.

Результаты. Реализованные модели соответствуют клиническим стадиям 1–3 хронической болезни почек. Почечная экскреция Pi увеличивается в группах животных, подвергнутых нефрэктомии. По мере нарастания степени повреждения почек и увеличения ИММ существенных изменений концентраций FGF23 и iРТН в сыворотке крови не выявлено, в то время как содержание белка αKlotho в почке значительно снижалось. При мультивариантном анализе показана значимая обратная связь между ИММ и содержанием αKlotho в почке, независимая от влияния других исследуемых факторов, включая уровень артериального давления и степень снижения функции почек.

Выводы. Содержание белка αKlotho в тубулярном эпителии почки ассоциировано с ИММ, что позволяет предположить участие αKlotho в механизмах ремоделирования миокарда в условиях персистирования артериальной гипертензии и ДП.

1. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ et al. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. Am J Kidney Dis. 1998;32(5):112–9.

2. Herzog CA, Ma JZ, Collins AJ et al. Poor long-term survival after acute myocardial infarction among patients on long-term dialysis. N Engl J Med. 1998;339(12):799–805.

3. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2004;351(13):1296–370.

4. London GM, Alain PG, Sylvain JM. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731–40.

5. Смирнов А. В., Волков М. М., Добронравов В. А., Рафрафи Х. Фосфорно-кальциевый обмен и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек. Терапевт. арх. 2010;82(6):25–8. [Smirnov AV, Volkov MM, Dobronravov VA, Rafrafi H. Phosphorus and calcium metabolism and the cardiovascular system status in patients with early-stage chronic renal disease. Ter Arkh. 2010;82(6):25–8. In Russian].

6. Isakova T, Xie H, Yang W et al. Fibroblast growth factor 23 and risks of mortality and end-stage renal disease in patients with chronic kidney disease. J Am Med Assoc. 2011;305(23):2432–9.

7. Lim K, Lu TS, Molostvov G et al. Vascular Klotho deficiency potentiates the development of human artery calcification and mediates resistance to fibroblast growth factor 23. Circulation. 2012;125(18):2243–55.

8. Fang Y, Ginsberg C, Sugatani T et al. Early chronic kidney disease-mineral bone disorder stimulates vascular calcification. Kidney Int. 2014;85(1):142–50.

9. Patange AR, Valentini RP, Gothe MP et al. Vitamin D deficiency is associated with increased left ventricular mass and diastolic dysfunction in children with chronic kidney disease. Pediatr Cardiol. 2013;34(3):536–42.

10. Rika J, Tatsuo S. Cardiovascular risk factors and chronic kidney disease-FGF23: a key molecule in the cardiovascular disease. Int J Hypertens. 2014;2014:381–2.

11. Добронравов В. А. Современный взгляд на патофизиологию вторичного гиперпаратиреоза: роль фактора роста фибробластов 23 и Klotho. Нефрология. 2011;15(4):11–20. [Dobronravov VA. Modern view on the pathophysiology of the secondary hyperparathyreosis: the role of the fibroblast growth factor and Klotho. Nefrologiya. 2011;15(4):11–20. In Russian].

12. Добронравов В. А., Богданова E. О. Патогенез нарушений обмена фосфатов при хронической болезни почек: всё ли так ясно, как кажется? Нефрология. 2014;18(2):42–6. [Dobronravov VA, Bogdanova EO. Pathogenesis of the phosphorus metabolism disorders in chronic kidney disease: is it as clear as it seem to be? Nefrologiya. 2014;18(2):42–6. In Russian].

13. Moe SM, Chen NX, Seifert MF et al. A rat model of chronic kidney disease-mineral bone disorder (CKD-MBD) and the effect of dietary protein source. Kidney Int. 2009;75(2):176–84.

14. Isakova T, Wahl P, Vargas GS et al. Fibroblast growth factor 23 is elevated before parathyroid hormone and phosphate in chronic kidney disease. Kidney Int. 2011;79(12):1370–78.

15. Levin A, Singer J, Thompson CR, Ross H, Lewis M. Prevalent left ventricular hypertrophy in the predialysis population: identifying opportunities for intervention. Am. J. Kidney Dis. 1996;27(3):347–354.

16. Kirkpantur A, Balci M, Gurbuz OA et al. Serum fibroblast growth factor‑23 (FGF‑23) levels are independently associated with left ventricular mass and myocardial performance index in maintenance haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26(4):1346–54.

17. Shibata K, Fujita S, Morita H et al. Association between circulating fibroblast growth factor 23, a‑Klotho, and the left ventricular ejection fraction and left ventricular mass in cardiology inpatients. PLoS ONE. 2013;8(9): e73184.

18. Agarwal I, Ide N, Ix JH et al. Fibroblast growth factor‑23 and cardiac structure and function. J Am Heart Assoc. 2014;3(1):e000584.

19. Hu MC, Shi M, Zhang J. Klotho deficiency causes vascular calcification in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2011;22(1):124–36.

20. Xie J, Cha SK, An SW, Kuro-O M, Birnbaumer L, Huang CL. Cardioprotection by Klotho through downregulation of TRPC6 channels in the mouse heart. Nat Commun. 2012;3:1238–1240.

21. Song S, Gao P, Xiao H et al. Klotho suppresses cardiomyocyte apoptosis in mice with stress-induced cardiac injury via downregulation of endoplasmic reticulum stress. PLoS One. 2013;8(12): e82968.

22. Takahashi S, Okada K, Nagura Y et al. Three-quarters nephrectomy in rats as a model of early renal failure. Jpn J Nephrol. 1991;33(1):27–31.

23. Береснева О.Н., Парастаева М.М., Иванова Г.Т. и др. Оценка кардиопротективного действия малобелковой соевой диеты и уровень неорганических анионов сыворотки крови у спонтанно-гипертензивных крыс с нефрэктомией. Нефрология. 2007;11(3):70–6. [Beresneva ON, Parastaeva MM, Ivanova GT et al. The assessment of the cardioprotective effect of the low-protein diet and the level of non-organic serum anions in spontaneously hypertensive rats after nephrectomy. Nefrologiya. 2007;11(3):70–6. In Russian].

24. Ormrod D, Miller T. Experimental uremia. Description of a model producing varying degrees of stable uremia. Nephrol. 1980;26(5):249–254.

25. Okoshi K, Ribeiro HB, Okoshi MP et al. Improved systolic ventricular function with normal myocardial mechanics in compensated cardiac hypertrophy. Jpn Heart J. 2004;45(4):647–56.

26. Иванова Г. Т., Кучер А. Г., Береснева О. Н. и др. Оценка в эксперименте нефропротективного и кардиопротективного эффектов длительного применения малобелковой диеты, включающей кетостерил. Нефрология. 2011;15(4):45–50.

27. [Ivanova GT, Kucher AG, Beresneva ON et al. The experimental assessment of the nephron- and cardioprotective effects of long-term low-protein diet including ketosteril. Nefrologiya. 2011;15(4):45–50. In Russian].

28. Смирнов А.В., Шилов Е.М., Добронравов В.А. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Нефрология. 2012;16(1):89–115. [Smirnov AV, Shilov EM, Dobronravov VA et al. National guidelines. Chronic kidney disease: screening, diagnostics, prevention and treatment principles. Nefrologiya. 2012;16(1):89–115. In Russian].

29. Fukui T, Munemura C, Maeta S. The effects of Olmesartan and Alfacalcidol on renoprotection and klotho gene expression in 5/6 nephrectomized spontaneously hypertensive rats. Yonago Acta Med. 2011;54(3):49–58.

30. Buckalew VM, Berg RL, Wang SR et al. Prevalence of hypertension in 1,795 subjects with chronic renal disease: the modification of diet in renal disease study baseline cohort. Modification of diet in renal disease study group. Am J Kidney Dis. 1996;28(6):811–21.

31. Silberberg JS, Rahal DP, Patton DR, Sniderman AD. Role of anemia in the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease. Am J Cardiol. 1989;64(3):222–4.

32. London GM, Fabiani F. Left ventricular dysfunction in end-stage renal disease: echocardiographic insights. In: Cardiac dysfunction in chronic uremia. Eds. P.S. Parfrey, J.D. Harnett. Basel: Kluwer Acad Publ; 1992. P. 117–37.

33. Hasegawa H, Nagano N, Urakawa I et al. Direct evidence for a causative role of FGF23 in the abnormal renal phosphate handling and vitamin D metabolism in rats with early-stage chronic kidney disease. Kidney Int. 2010;78(10):975–80.

34. Wolf M. Update on fibroblast growth factor 23 in chronic kidney disease. Kidney Int. 2012;82(7):737–47.

35. Hruska K, Mathew S, Lund R, Fang Y, Sugatani T. Cardiovascular risk factors in chronic kidney disease: does phosphate qualify? Kidney Int Suppl. 2011;121:S9–13.

36. Horl WH, Riegel W. Cardiac depressant in renal disease. Circulation. 1993;87(5 Suppl):77–82.

37. London GM, Guérin AP, Marchais SJ et al. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on allcause and cardiovascular mortality. Nephrol Dial Transplant. 2003;18(9):1731–40.

38. Itoh N, Ohta H. Pathophysiological roles of FGF signaling in the heart. Front Physiol. 2013;4:247–9.

39. Волков М. М., Каюков И. Г., Смирнов А. В. Фосфорно-кальциевый обмен и его регуляция. Нефрология. 2010;14 (1):91–103. [Volkov MM, Kayukov IG, Smirnov AV. Phosphorus and calcium metabolism and its regulation. Nefrologiya. 2010;14 (1):91–103. In Russian].

40. Yamashita T, Yoshioka M, Itoh N. Identification of a novel fibroblast growth factor, FGF‑23, preferentially expressed in the ventrolateral thalamic nucleus of the brain. Biochem Biophys Res Commun. 2000;277(2):494–8.

41. Saito Y, Yamagishi T, Nakamura T et al. Klotho protein protects against endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun. 1998;248 (2):324–9.

42. London G. Pathophysiology of cardiovascular damage in the early renal population. Nephrol Dial Transplant. 2001;16 (2):3–6.

43. Huang CL. Regulation of ion channels by secreted Klotho: mechanisms and implications. Kidney Int. 2010;77(10);855–60.

44. Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Secreted klotho and chronic kidney disease. Adv Exp Med Bio. 2012;728:126–57.

45. Hu MC, Shi M, Zhang J et al. Klotho: a novel phosphaturic substance acting as an autocrine enzyme in the renal proximal tubule. FASEB J. 2010;24(9):3438–50.