РОЛЬ АЛЛЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА ACE И СЕРОТОНИНОВОГО ТРАНСПОРТЕРА SLC6A4 В РАЗВИТИИ КОГНИТИВНОГО ДЕФИЦИТА У ЛИЦ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Актуальность. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний играют важную роль в развитии когнитивного дефицита (КД). Цель исследования - определение частот аллельных вариантов, обусловленных полиморфизмом гена ACE I / D ( rs4646994 ), а также полиморфизмами гена SLC6A4 L/S ( rs4795541 ) и A/G ( rs25531 ), у лиц с различной выраженностью метаболического синдрома (МС) и КД. Материалы и методы. Обследованы 55 человек с использованием антропометрии, биохимического анализа крови (глюкоза, липидный спектр), молекулярно-генетического анализа (полимеразная цепная реакция, полиморфизм длин рестрикционных фрагментов) и нейропсихологических тестов («10 слов» по Лурии, «рисование часов» для оценки краткосрочной памяти; FAB - оценка лобной дисфункции; CFQ - оценка субъективных жалоб на нарушение памяти и внимания; HADS - оценка уровня тревоги и депрессии; MMSE - оценка психического статуса). Выводы. Аллельный вариант D гена ACE, а также аллельные варианты S и L_G гена SLC6A4 ассоциированы с развитием МС. С развитием КД - снижением параметров краткосрочной памяти - ассоциированы аллельные варианты S и L_G гена SLC6A, но не аллельные варианты гена ACE . При этом для реализации в фенотипе неблагоприятных эффектов аллелей S и L_G гена SLC6A4 достаточно их гетерозиготного носительства.

когнитивный дефицит, метаболический синдром

1. Kivipelto M., Helkala E.L., Laakso M.P. et al. Midlife vascular risk factors and Alzheimer’s disease in later life: longitudinal, population based study // Br. Med. J. – 2001. – Vol. 322, № 7300. –P. 1447-1451.

2. Шляхто Е.В., Зуева И.Б. Влияние терапии блокаторами рецепторов к ангиотензину II на развитие когнитивных расстройств у больных артериальной гипертензией: результаты исследования OSCAR // Артериальная гипертензия. – 2010. – Т. 16, № 2. – С. 1447-1451.

3. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) // J. Am. Med. Assoc. – 2001. – Vol. 285, № 19. – P. 2486-2497.

4. Yaffe K. Metabolic syndrome and cognitive disorders: is the sum greater than its parts? // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. - 2007. - Vol. 21, № 2. – P. 167-171.

5. Kazama K, Anrather J, Zhou P et al. Angiotensin II impairs neurovascular coupling in neocortex through NADPH oxidase-derived radicals // Circ. Res. - 2004. - Vol. 95, № 10. – Р. 1019–1026.

6. Бабак О.Я., Кравченко Н.А. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов // Укр. терапевт. журн. – 2005. – № 2. – С. 89-96.

7. Багмет А.Д. I/D полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, морфо-функциональное состояние сердца и суточный профиль артериального давления у молодых мужчин с артериальной гипертонией // Терапевт. арх. – 2006. – № 9. – С. 5-12.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. - М.: Медицинское информационное агентство, 2006. – С. 74-75.

9. Margues G.M.D., Krieger J.E., Casarini D.E. Angiotensin-converting enzyme: a possible genetic marker of hypertension // Hypertension. – 2002. – Vol. 20, suppl. 4. – P. 263.

10. Rigat B., Hubert C., Alhenc-Gelas F., Cambien F., Corvol P., Soubrier F. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin-I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels // J. Clin. Invest. – 1990. – Vol. 86, № 4. – P. 1343-1346.

11. Целуйко В.И., Кравченко Н.А., Ляшенко А.М., Львова А.М. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистой патологии // Цитология и генетика. – 2002. – Т. 36, № 5. – С. 30-33.

12. Шляхто Е.В., Конради А.О. Роль генетических факторов в ремоделировании сердечно-сосудистой системы при гипертонической болезни // Артериальная гипертензия. – 2002. – Т. 4, № 3. – С. 22-29.

13. Andrikopoulos G.K., Richter D.J., Needham E.W. The paradoxical association of common polymorphism of the renin-angiotensin system genes with risk of myocardial infarction // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2004. – Vol. 11, № 6. – P. 477-483.

14. Agerholm-Larsen B., Nordestgaard B.G., Tybiarg-Hansen A. ACE gene polymorphism in cardiovascular disease: metaanalysis of small and large studies in whites // Atheroscler. Thromb. Vasc. Biol. – 2000. – Vol. 20, № 2. – P. 484-492.

15. Hernandez Ortega E., Medina Fernandez-Aceituno A., Rodrigues Esparragon F.J. The involvement of the renin-angiotensin system gene polymorphism in coronary heart disease // Rev. Esp. Cardiol. – 2002. – Vol. 55, № 2. – P. 92-99.

16. Zee R.Y., Solomon S.D., Ajani U.A. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme D/I polymorphism and left ventricular remodeling in the «Healing and early afterload reducing therapy» study // Clin. Genet. – 2002. – Vol. 61, № 1. – P. 21-25.

17. Liu H., Liu M., Li W. et al. Association of ACE I/D gene polymorphism with vascular dementia: a meta-analysis // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. – 2009. – Vol. 22, № 1. - Р. 10-22.

18. Liu M.E., Tsai S.J., Lu T. et al. No association of angiotensin I converting enzyme I/D polymorphism with domain-specific cognitive function in aged men without dementia // Neuromolecular. Med. – 2011. – Vol. 13, № 3. – Р. 212-216.

19. Zhang Z., Deng L., Bai F. et al. Alteration of resting brain function by genetic variation in angiotensin converting enzyme in amnestic-type mild cognitive impairment of Chinese Han // Behav. Brain Res. – 2010. – Vol. 208, № 2. – Р. 619-625.

20. Zhang Z., Deng L., Bai F. et al. ACE I/D polymorphism affects cognitive function and gray-matter volume in amnestic mild cognitive impairment // Behav. Brain. Res. – 2011. – Vol. 218, № 1. – Р. 114-120.

21. Bai F., Zhang Z., Watson D.R. et al. Abnormal functional connectivity of hippocampus during episodic memory retrieval processing network in amnestic mild cognitive impairment // Biol. Psychiatry. – 2009. – Vol. 65, № 11. – Р. 951-958.

22. Paaver M., Nordquist N., Parik J. et al. Platelet MAO activity and the 5-HTT gene promoter polymorphism are associated with impulsivity and cognitive style in visual information processing // Psychopharmacology. – 2007. – Vol. 194, № 4. – Р. 545–554.

23. Schofield P.R., Williams L.M., Paul R.H. et al. Disturbances in selective information processing associated with the BDNF Val66Met polymorphism: Evidence from cognition, the P300 and fronto-hippocampal systems // Biol. Psychol. – 2009. – Vol. 80, № 2. – P. 176–188.

24. Hu X., Oroszi G., Chun J., Smith T.L., Goldman D., Schuckit M.A. An expanded evaluation of the relationship of four alleles to the level of response to alcohol and the alcoholism risk // Alcohol Clin. Exp. Res. – 2005. – Vol. 29, № 1. – P. 8–16.

25. Heils A., Teufel A., Petri S. et al. Allelic variation of human serotonin transporter gene expression // J. Neurochem. – 1996. – Vol. 66, № 6. – P. 2621–2624.

26. Lesch K., Bengel D., Heils A. et al. Association of anxiety-related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region // Science. – 1996. – Vol. 274, № 5292. – P. 1527–1531.

27. Albani D., Prato F., Tettamanti M. et al. The serotonin transporter promoter polymorphic region is not a risk factor for Alzheimer's disease related behavioral disturbances // J. Alzheimers Dis. – 2009. – Vol. 18, № 1. – Р. 125-130.

28. Polito L., Prato F., Rodilossi S et al. A novel study and meta-analysis of the genetic variation of the serotonin transporter promoter in the italian population do not support a large effect on Alzheimer's disease risk // Int. J. Alzheimers Dis. – 2011. – Vol. 2011. – P. 312-341.

29. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Бабенко А.Ю. Эндокринология: Уч. для мед. ВУЗов. - Спб.: СпецЛит, 2004. – 398 с.

30. Sierra C., Antonio Coca A., Gómez-Angelats E., Poch E., Sobrino J., de la Sierra A. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and cerebral white matter lesions in essential hypertension // Hypertension. – 2002. – Vol. 39, № 2, Pt. 2. – P. 343-347.

31. Groop L. Genetics of the metabolic syndrome // Br. J. Nutr. – 2000. – Vol. 83, suppl. 1. – P. S39-S84.

32. Mykkanen L., Kuusisto J., Pyörälä K, Laakso M. Cardiovascular disease risk factors as predictors of type 2 (noninsulin-dependent) diabetes mellitus in elderly subjects // Diabetologia. – 1993. – Vol. 36, № 6. – P. 553-559.

33. Nicholls M.G., Richards A.M., Agarwal M. The importance of the renin-angiotensin system in cardiovascular disease // J. Hum. Hypertens. – 1998. – Vol. 12, № 5. – P. 295-299.

34. Hsieh M.C., Lin S.R., Hsieh T.J. et al. Increased frequency of angiotensin-converting enzyme D/D genotype in patients with type 2 diabetes in Taiwan // Nephro. Dial. Transplant. – 2001. – Vol. 5. – P. 1008-1013.

35. Cassis L.A., Police S.B., Yiannikouris F., Thatcher S.E. Local adipose tissue renin-angiotensin system // Cur. Hypertens. Rep. – 2008. – Vol. 10, № 2. – P. 93-98.

36. Xi B., Ruiter R., Chen J., Pan H., Wang Y., Mi J. The ACE insertion/deletion polymorphism and its association with metabolic syndrome // Metabolism. – 2011. – Vol. 61, № 6. - P. 102-106.

37. Van Swieten J.C., Van den Hout J.H.W., Van Ketel B.A., Hijdra A., Wokke J.H., van Gijn J. Periventricular lesions in the white matter on magnetic resonance imaging in the elderly: a morphometric correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular spaces // Brain. – 1991. – Vol. 114, Pt. 2. – P. 761–774.

38. Staessen J.A., Wang J.G., Ginocchio G. et al. The deletion/insertion polymorphism of the angiotensin converting enzyme gene and cardiovascular-renal risk // J. Hypertens. – 1997. – Vol. 15, № 12, Pt. 2. – P. 1579–1592.

39. Sharma P. Meta-analysis of the ACE gene in ischaemic stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. – 1998. – Vol. 64, № 2. – P. 227–230.

40. Kario K., Kanai N., Saito K., Nago N., Matsuo T., Shimada K. Ischemic stroke and the gene for angiotensin-converting enzyme in Japanese hypertensives // Circulation. – 1996. – Vol. 93, № 9. – P. 1630–1633.

41. Sookoian S., Gianotti T.F., Burgueño A., Pirola C.J. Gene-gene interaction between serotonin transporter (SLC6A4) and CLOCK modulates the risk of metabolic syndrome in rotating shiftworkers // Chronobiol. Int. – 2010. – Vol. 27, № 6. – Р. 1202-1218.

42. Buhot M.C., Martin S., Segu L. Role of serotonin in memory impairment // Ann. Med. – 2000. – Vol. 32, № 3. – Р. 210-221.

43. Zill P., Padberg F., de Jonge S. et al. Serotonin transporter (5-HTT) gene polymorphism in psychogeriatric patients // Neurosci. Lett. – 2000. – Vol. 284. – Vol. 284, № 1-2. – P. 113-115.

44. O’Hara R., Schröder C.M., Mahadevan R.et al. Serotonin transporter polymorphism, memory, and hippocampal volume in the elderly: association and interaction with cortisol // Mol. Psychiatry. – 2007. – Vol. 12, № 6. – Р. 544–555.

45. Marini S., Bagnoli S., Bessi V. et al. Implication of serotonin-transporter (5-HTT) gene polymorphism in subjective memory complaints and mild cognitive impairment (MCI) // Arch. Gerontol. Geriatr. – 2011. – Vol. 52, № 2. – Р. e71-e74.