Прямое сравнение инфаркт-лимитирующих и гемодинамических эффектов различных ингибиторов некроптоза на модели длительной холодовой консервации донорского сердца крысы

Цель исследования — оценка влияния различных ингибиторов некроптоза на морфофункциональное состояние миокарда на модели длительной холодовой консервации донорского сердца крысы. Материалы и методы. Исследование проведено на 38 крысах стока Wistar. Животные были разделены на следующие группы: 1) контроль (n = 7), 2) диметилсульфоксид (ДМСО) (n = 7), 3) некростатин-1s (n = 6), 4) некросульфонамид (n = 6), 5) некростатин-5 (n = 6), 6) некростатин-1 (n = 6). Ингибиторы некроптоза после предварительного растворения в ДМСО вводились путем внутрибрюшинной инъекции за 1 час до начала эксперимента. В качестве консервирующего раствора использовался охлажденный до 4 °C Кустодиол. Функциональное состояние миокарда оценивалось путем непрерывной регистрации давления в левом желудочке, частоты сердечных сокращений и скорости коронарного потока. Морфологические изменения в миокарде оценивались по размеру зоны некроза миокарда, измеренной планиметрически по окончании 8-часовой глобальной ишемии (4 °C) и 2-часовой реперфузии ex vivo. Результаты. Все исследованные ингибиторы некроптоза значимо улучшали морфофункциональное состояние миокарда, что проявилось в уменьшении размера некроза миокарда в группах ингибиторов некроптоза по сравнению с группами контроля и ДМСО. Так, в группах некросульфонамида и некростатина-1s размер зоны некроза миокарда составил 31 ± 8,7 % и 27 ± 8,2 % соответственно; в группах некростатина-5 и некростатина-1 — 37 ± 9,2 % и 34 ± 7,8 % соответственно, что существенно меньше, чем в группах контроля и ДМСО (58 ± 8,6 % и 60 ± 7,6 % соответственно; p < 0,05). Также в группах ингибиторов некроптоза в периоде реперфузии регистрировалось более низкое диастолическое внутрижелудочковое давление, а также более высокие значения пульсового внутрижелудочкового давления и скорости коронарного потока, чем в группах контроля и ДМСО (p < 0,05). Значимых различий между различными ингибиторами некроптоза по выраженности их влияния на морфофункциональное состояние миокарда в условиях длительной холодовой консервации донорского сердца выявить не удалось. Выводы. Все ингибиторы некроптоза в равной степени улучшают морфофункциональное состояние миокарда при длительной холодовой консервации донорского сердца.

микроРНК 223, некроптоз, внутрижелудочковое давление, легочная артериальная гипертензия, гемодинамические эффекты, холодовая консервация донорского сердца, кардиопротекция, ишемическое и реперфузионное повреждение миокарда, ингибиторы некроптоза

1. Дмитриев Ю. В., Минасян С. М., Демченко Е. А., Байрашева В. К., Галагудза М. М. Кардиопротективные эффекты некростатина 1s и некросульфонамида на модели длительной холодовой консервации донорского сердца крысы. Артериальная гипертензия. 2017;23(5):468–471. https://doi. org/10.18705/1607-419X-2017-23-5-468-471 [Dmitriev YV, Minasian SM, Demchenko EA, Bayrasheva VK, Galagudza MM. Cardioprotective effects of necrostatin-1s and necrosulfonamide in the model of prolonged static cold storage of the donor rat heart. Arterial’naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2017;23(5): 468471. https://doi.org/10.18705/1607419X-2017235-468471 In Russian].

2. Дмитриев Ю. В., Минасян С. М., Байрашева В. К., Демченко Е. А., Галагудза М. М. Прямое сравнение кардиопротективных свойств ингибиторов некроптоза на модели глобальной ишемии-реперфузии изолированного сердца крысы. Бюллетень сибирской медицины. 2017;16(4):126–133. https://doi.org/10.20538/1682-0363-2017-4-126-133 [Dmitriev YV, Minasian SM, Bayrasheva VK, Demchenko ЕA, Galagudza МM. Direct comparison of cardioprotective effects of necroptosis inhibitors against global ischemia-reperfusion in the isolated rat heart. Bulletin of Siberian Medicine. 2017;16(4):126–133. doi:10.20538/ 1682-0363-2017-4-126-1333. In Russian].

3. Degterev A, Huang Z, Boyce M, Li Y, Jagtap P, Mizushima N et al. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential in ischemic brain injury. Nat Chem Biol. 2005;1(2):116– 119. doi:10.1038/nchembio711

4. Smith C, Davidson S, Lim S, Simpkin J, Hothersall J, Yellon D. Necrostatin: a potentially novel cardioprotective agent? Cardiovasc Drugs Ther. 2007;21(4):227–233. doi:10.1007/s10557007-6035-1

5. Zhu H, Fan G. Role of microRNAs in the reperfused myocardium towards post-infarct remodelling. Cardiovasc Res. 2012;94(2):284–292. doi:10.1093/cvr/cvr291

6. Wang J, Zhang X, Li Q, Wang K, Wang Y, Jiao J et al. MicroRNA-103/107 regulate programmed necrosis and myocardial ischemia/reperfusion injury through targeting FADD. Circ Res. 2015;117(4):352–363. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117. 305781

7. Dmitriev YV, Minasian SM, Demchenko EA, Galagudza MM. Study of cardioprotective effects of necroptosis inhibitors on isolated rat heart subjected to global ischemia-reperfusion. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2013;155(2):245– 248. https://doi.org/10.1007/s10517-013-2124-28

8. Elia L, Condorelli G. MicroRNAs and pulmonary hypertension: a tight link. Cardiovasc Res. 2016;111(3):163–164. https://doi.org/10.1093/cvr/cvw163

9. Pavlovsky A, Lian D, Huang X, Yin Z, Haig A, Jevnikar A et al. RIPK3-mediated necroptosis regulates cardiac allograft rejection. Am J Transplant. 2014;14(8):1778–1790. doi:10.1111/ajt.12779