Влияние «белка молодости» GDF11 и «белков старости» CCL11, GDF15, JAM-A на состояние кардиогемодинамических функций у женщин с гипертонической болезнью

Цель исследования — выявить, как влияют белки «молодости и старости» — GDF11, CCL11, GDF15, JAM-A — на состояние кардиогемодинамических функций у здоровых и больных эссенциальной гипертензией женщин.

Материалы и методы. В исследовании приняли участие 102 женщины. Контрольную группу составили 30 относительно здоровых женщин. Больные гипертонической болезнью (ГБ) были разделены на 2 группы: в первую (ГБ-1) вошли 37 женщин с артериальной гипертензией II стадии, получавшие антигипертензивную терапию, во вторую (ГБ-2) — 35 пациенток, наряду с антигипертензивными препаратами регулярно на протяжении 2-3 лет проходившие курсы кинезитерапии. У всех испытуемых методом иммуноферментного анализа (ИФА) определялось содержание белков GDF11, GDF15, JAM-A и CCL11. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивали с помощью эхокардиографии и динамического рассеяния света (Dynamic Light Scattering — DLS).

Результаты. У здоровых женщин установлены прямые взаимосвязи между белками GDF15 и JAM-A и уровнем артериального давления (АД). Соотношение GDF11/GDF15 обратно коррелирует с показателями АД. У больных ГБ-1 выявлена отрицательная связь между концентрацией белка GDF15 и уровнем систолического среднего и пульсового давления. В группе ГБ-2 установлена отрицательная связь между белком CCL11 и пульсовым давлением, а также соотношением GDF15/CCL11 и величиной диастолического АД и положительная — с величиной пульсового давления. У здоровых людей не выявлено существенных взаимосвязей между исследуемыми белками и кардиодинамическими функциями, но зарегистрированы положительные взаимосвязи между соотношением GDF11/CCL11 и эхокардиографическими показателями: конечным систолическим и ударным объемами. В группе ГБ-2 выявлена положительная взаимосвязь между соотношением GDF11/GDF15 и минутным объемом, а также GDF15/CCL11 и систолическим укорочением. Абсолютные значения гемодинамических индексов (Hemodynamic Index — HI) у женщин ГБ-1 были ниже, чем в контрольной группе, что свидетельствует о нарушении микроциркуляторной динамики. Баланс распределения скоростей в артериях и микроциркуляторном русле у женщин группы ГБ-1 изменяется в сторону быстрых сдвигов. У женщин группы ГБ-2 показатели гемодинамики были в значительной степени близки к контрольной группе. Как у здоровых, так и у больных ГБ-1 и ГБ-2 обнаружены многочисленные связи между исследуемыми белками, их соотношениями и различными гемодинамическими и осцилляторными индексами.

Заключение. Концентрации «белка молодости» GDF11 и «белков старости» GDF15, CCL11, JAM-A, а также их соотношения проявляют многогранные положительные и отрицательные взаимосвязи с уровнем АД и кардиогемодинамическими функциями. При этом действие GDF11 и его преобладание над CCL11, GDF15 и JAM-A носит преимущественно приспособительный характер.

1. Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P et al. Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy. Cell. 2013; 153(4):828-839. doi:10.1016/j.cell.2013.04.015

2. Castellano JM. Blood-based therapies to combat aging. Gerontology. 2019;65(1):84-89. doi:10.1159/000492573

3. Кузник Б. И., Давыдов С. О., Степанов А. В., Смоляков Ю. Н., Гусева Е. С. Значение «белка молодости» — GDF11 и «белков старости» — GDF15, CCL11, JAM-A в регуляции кровяного давления у здоровых и страдающих гипертонической болезнью женщин. Патол. физиол и экспер. терап. 2018;2:46-52. doi: 10.25557/0031-2991.2018.02.46-52

4. Кузник Б. И., Хавинсон В. Х., Давыдов С. О., Степанов А. В. Белки молодости и старости. Белки — маркеры клеточного старения и предсказатели продолжительности жизни. Palmarium, academic publishing. 2017. 285 с.

5. Khavinson VKh, Kuznik BI, Tarnovskaya SI, Linkova NS. GDF11 Protein as a Geroprotector. Biology Bulletin Reviews. 2016;6(2):141-148. doi:10.1134/S207908641602002X

6. Tito A, Barbulova A, Zappelli C, Leone M, Ruvo M, Mercu-rio FA et al. The growth differentiation factor 11 is involved in skin fibroblast ageing and is induced by a preparation of peptides and sugars derived from plant cell cultures. Mol Biotechnol. 2019;61 (3):209-220. doi:10.1007/s12033-019-00154-w

7. Zhang C, Wang Y, Ge Z, Lin J, Liu J, Yuan X et al. GDF11 attenuated ANG II-induced hypertrophic cardiomyopathy and expression of ANP, BNP and beta-MHC through downregulating CCL11 in mice. Curr Mol Med. 2018;18(10):661-671. doi:10.2174/1566524019666190204112753

8. Кузник Б. И., Давыдов С. О., Гусева Е. С., Степанов А. В., Смоляков Ю. Н., Цыбиков Н. Н. и др. Взаимоотношение отдельных популяций лейкоцитов и деятельность сердечнососудистой системы у женщин, страдающих гипертонической болезнью. Системные гипертензии. 2017;14(4):32-37. doi:10.26442/2075-082X_14.4.32-37

9. Кузник Б. И., Давыдов С. О., Степанов А. В., Гусева Е. С., Смоляков Ю. Н., Файн И. В. Адгезивная молекула JAM-A и патогенетические механизмы формирования гипертонической болезни. Артериальная гипертензия. 2018:24(3):293-302. doi:10.18705/1607-419X-2018-24-3-293-302

10. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature. 2011;477(7362):90-94. doi:10.1038/nature10357

11. Lalli MA, Bettcher BM, Arcila ML. Whole-genome sequencing suggests a chemokine gene cluster that modifies age at onset in familial Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry. 2015;20 (11):1294-1300. doi:10.1038/mp.2015.131

12. Stuart MJ, Singhal G, Baune BT. Systematic review of the neurobiological relevance of chemokines to psychiatric disorders. Front Cell Neurosci. 2015;9:357. doi:10.3389/fncel.2015.00357

13. Emanuele E, Falcone C, D’Angelo A, Minoretti P, Buzzi MP, Bertona M et al. Association of plasma eotaxin levels with the presence and extent of angiographic coronary artery disease. Atherosclerosis. 2006;186(1):140-145. doi:10.1016/j.atherosclerosis. 2005.07.002

14. Wiklund FE, Bennet AM, Magnusson PK, Eriksson UK, Lindmark F, Wu L et al. Macrophage inhibitory cytokine-1 (MIC-1/GDF15): a new marker of all-cause mortality. Aging Cell. 2010;9(6):1057-1064. doi:10.1111/j.1474-9726.2010.00629.x

15. Daniels LB, Clopton P, Laughlin GA, Maisel AS, Barrett-Connor E. Growth-differentiation factor-15 is a robust, independent predictor of 11-year mortality risk in community-dwelling older adults: The Rancho Bernardo Study. Circulation. 2 011;123 (19):2101—2110. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.n0.979740

16. Maetzler W, Deleersnijder W, Hanssens V, Bernard A, Brockmann K, Marquetand J et al. GDF15/MIC1 and MMP9 Cerebrospinal Fluid Levels in Parkinson's Disease and Lewy Body Dementia. PLoS One. 2016;11(3):e0149349. doi:10.1371/journal.pone.0149349

17. Jiang J, Wen W, Sachdev PS. Macrophage inhibitory cytokine-1/growth differentiation factor 15 as a marker of cognitive ageing and dementia. Curr Opin Psychiatry. 2016;29(2):181—186. doi:10.1097/YC0.0000000000000225

18. Berezin AE. Diabetes mellitus related biomarker: the predictive role of growth-differentiation factor-15. Diabetes Metab Syndr. 2016;10(1Suppl1):S154-S157. doi.org/10.1016/j.dsx.2015.09.016

19. Bonaterra GA, Zugel S, Thogersen J, Walter SA, Haberkorn U, Strelau J et al. Growth differentiation factor-15 deficiency inhibits atherosclerosis progression by regulating interleukin-6-dependent i nflammatory response to vascular injury. JAm HeartAssoc. 2012;1 (6):1—14. doi.org/10.1161/JAHA.112.002550

20. Xu H, Oliveira-Sales EB, McBride F, Liu B, Hewinson J, Toward M et al. Upregulation ofjunctional adhesion molecule-A is a putative prognostic marker of hypertension. Cardiovasc Res. 2012;96(3):552-560. doi:10.1093/cvr/cvs273

21. Давыдов С. О., Степанов А. В., Кузник Б. И., Гусева Е. С. Влияние кинезитерапии на уровень адгезивной молекулы jam-a у больных гипертонической болезнью. Вестник восстановительной медицины. 2017;5:33-37.

22. Гусева Е. С., Давыдов С. О., Кузник Б. И., Смоляков Ю. Н., Степанов А. В., Файн И. В. и др. Роль дифференци-ровочного фактора роста 11 (GDF11) в регуляции липидного обмена и кардиогемодинамических функций у больных гипертонической болезнью при умеренной физической нагрузке. Российский кардиологический журнал. 2018;4:93-98. doi:10.15829/1560-4071-2018-4-93-98

23. Кузник Б. И., Давыдов С. О., Смоляков Ю. Н., Степанов А. В., Гусева Е. С., Файн И. В. и др. Роль белков «молодости и старости» в патогенезе гипертонической болезни. Успехи геронтологии. 2018;31(3):362-367.

24. Кузник Б. И., Давыдов С. О., Ройтман Е. В., Смоляков Ю. Н., Гусева Е. С., Степанов А. С. и др. Белок GDF15 и состояние кардиогемодинамических функций у женщин с гипертонической болезнью. Врач. 2019;30(1):3-9. doi:10.29296/25877305-2019-01-01

25. Ahn ST, Suh SI, Moon H, Hyun C. Evaluation of growth differentiation factor 11 (GDF11) levels in dogs with chronic mitral valve insufficiency. Can J Vet Res. 2016;80(1):90-92.

26. Roy-O’Reilly M, Ritzel RM, Conway SE, Staff I, Fortunato G, McCullough LD. CCL11 (Eotaxin-1) levels predict long-term functional outcomes in patients following ischemic stroke. Transl Stroke Res. 2017;8(6):578-84. doi:10.1007/s12975-017-0545-3

27. Johnen H, Kuffner T, Brown DA, Wu BJ, Stocker R, Breit SN. Increased expression of the TGF-b superfamily cytokine MIC-1/GDF15 protects ApoE (-/-) mice from the development of atherosclerosis. Cardiovascular Pathology. 2012;21(6):499-505. doi:10.1016/j.carpath.2012.02.003

28. Fine I, Kuznik B, Kaminsky A et al. New noninvasive index for evaluation of the vascular age of healthy and sick people. J Biomed Opt. 2012;17(8):087002-1. doi:10.1117/1.JBO.17.8.087002

29. Fine I, Kaminsky AV, Kuznik BI, Kustovsjya EM, Maximova OG, Shenkman L. A new sensor for stress measurement based on blood flow fluctuations. Dynamics and Fluctuations in Biomedical Photonics XII, edited by Valery V. Tuchin. SPIE Press. 2016;9707:970705. doi:10.1117/12.2212866

30. R Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. 2018. [Electronic resource] Available at: https://www.R-project.org (Accessed 23 January 2019).

31. Кузник Б. И., Линькова Н. С., Колчина Н. В., Кукано-ва Е. О., Хавинсон В. Х. Семейство молекул JAM и их роль в регуляции физиологических и патологических процессов. Успехи физиологических наук. 2016;47(4):76-98.

32. Ong KL, Leung RY, Babinska A, Salifu MO, Ehrlich YH, Kornecki E et al. Elevated plasma level of soluble F11 receptor/ junctional adhesion molecule-A (F11R/JAM-A) in hypertension. Am J Hypertens. 2009;22(5):500-505.doiorg/10.1038/ajh.2009.23

33. Schmitt MM, Fraemohs L, Hackeng TM, Weber C, Koenen RR. Atherogenic mononuclear cell recruitment is facilitated by oxidized lipoprotein-induced endothelial junctional adhesion molecule-A redistribution. Atherosclerosis. 2014;234(2):254-264. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.03.014

34. Julien C. The enigma of Mayer waves: facts and models. Cardiovascular Research. 2006;(70)1:12-21. doi:10.1016/j.cardiores.2005.11.008

35. Хавинсон В. Х., Кузник Б. И., Рыжак Г. А., Линькова Н. С., Козина Л. С., Салль Т. С. «Белок старости» CCl11, «белок молодости» GDF11 и их роль в возрастной патологии. Успехи геронтологии. 2016;29(5):722-31.

36. Schmitt MM, Megens RT, Zernecke A, Bidzhekov K, van den Akker NM, Rademakers T et al. Endothelial junctional adhesion molecule-a guides monocytes into flow-dependent predilection sites of atherosclerosis. Circulation. 2014;129(1):66-76. doi:10. 1161/CIRCULATIONAHA.113.004149

37. Khavinson VKh, Kuznik BI, Tarnovskaya SI, Linkova NS. Peptides and CCL11 and HMGB1 as molecular markers of aging: literature review and own data. Adv Gerontol. 2015;5(3):133-140. doi:10.1134/S2079057015030078

38. Cho SY, Roh HT. Effects of aerobic exercise training on peripheral brain-derived neurotrophic factor and eotaxin-1 levels in obese young men. J Phys Ther Sci. 2016;28(4):1355-1358.

39. Brack AS. Ageing of the heart reversed by youthful systemic factors! EMBO J. 2013;32(16):2189-2190. doi:10.1038/emboj.2013.162

40. Wang X, Yang X, Sun K, Chen J, Song X, Wang H et al. The haplotype of the growth-differentiation factor 15 gene is associated with left ventricular hypertrophy in human essential hypertension. Clin Sci. 2009;118(2):137-145. doi: 10.1042/CS20080637

41. Ушаков А. В., Иванченко В. С., Гагарина А. А. Особенности профиля артериального давления и вариабельности сердечного ритма у больных артериальной гипертензией в зависимости от уровня физической активности и психоэмоционального напряжения. Российский кардиологический журнал. 2017;4:23-28. doi:10.15829/1560-4071-2017-4-2 3-28

42. Ройтман Е. В. Клиническая гемореология. Тромбоз, гемостаз и реология. 2003;3:13-27.

43. Prestgaard E, Mariampillai J, Engeseth K, Erikssen J, Bodegard J, Liest0l K et al. Change in cardiorespiratory fitness and risk of stroke and death. Stroke. 2019;50(1):155-161. doi:10.1161/STROKEAHA.118.021798