Система матриксных металлопротеиназ у больных резистентной артериальной гипертензией, ассоциированной с сахарным диабетом 2-го типа: связь с состоянием почечного кровотока и функцией почек

Цель исследования — оценить особенности содержания сывороточных металлопротеиназ (ММП) и их ингибитора во взаимосвязи с показателями почечной гемодинамики и функцией почек у больных резистентной артериальной гипертензией (РАГ), ассоциированной с сахарным диабетом (СД) 2-го типа.

Материалы и методы. Обследованы 18 больных РАГ в сочетании с СД 2-го типа, средний возраст 58,6 ± 7,5 года (от 43 до 72 лет; 6 мужчин). Группу сравнения составили 16 пациентов РАГ без СД. Пациентам проводили измерение офисного, 24-часового артериального давления, допплерографию почечных артерий (ПА), оценку уровня гликированного гемоглобина HbА1c, базальной гликемии, суточной альбуминурии, креатинина сыворотки крови, расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) (по формуле CKD-EPI), плазменных концентраций ММП-9, ММП-2, тканевого ингибитора ММП 1-го типа (ТИМП-1), вычисление соотношения ТИМП-1/ММП.

Результаты. Больные РАГ в сочетании с СД и РАГ без СД не имели значимых отличий по средним значениям плазменных уровней ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1. Частота повышения уровня ММП-9 была сопоставимой в обеих группах (61 % в группе РАГ + СД и 75% в группе РАГ без СД, p > 0,05). В основной группе возрастание концентрации ММП-9 и уменьшение соотношения ТИМП-1/ММП-9 коррелировало со снижением резистивных индексов в почечных артериях (для ММП-9 на уровне ствола справа — R = –0,60, p = 0,009, слева — R = –0,60, p = 0,008; в сегментарных артериях — справа R = –0,49, p = 0,038 и слева R = –0,59, p = 0,012; для ТИМП-1/ММП-9 на уровне сегментарных артерий — R = 0,51, p = 0,028 слева и R = 0,46, p = 0,04 справа). Повышение концентрации ММП-9 было взаимосвязано с увеличением рСКФ (R = 0,55, p = 0,023). У пациентов с высокой степенью альбуминурии соотношение ТИМП-1/ММР-2 было значимо выше, чем у лиц с незначительной альбуминурией (2,97 ± 0,82 и 1,58 ± 0,33 нг/мл соответственно, p = 0,03). Соотношение ТИМП-1/ММП-2 напрямую зависело от уровня базальной гликемии (R = 0,59, p = 0,018).

Выводы. Уровень сывороточных ММП 2-го и 9-го типов, а также ТИМП-1 у больных РАГ в сочетании с СД не имеет значимых отличий от таковых у больных РАГ без СД, что частично может отражать независимость баланса процессов образования и деградации внеклеточного матрикса от нарушений углеводного обмена при РАГ. Повышение уровня ММР-9 и уменьшение соотношения ТИМП-1/ММП-9 у больных РАГ, ассоциированной с СД 2-го типа, может иметь адаптивный характер, поскольку сопровождается улучшением внутрипочечного кровотока и фильтрационной функции почек. При этом рост базальной гипергликемии ассоциирован с подавлением протеолитической активности ММП-2, что связано с прогрессированием альбуминурии.

1. Hewitson TD, Holt SG, Smith ER. Progression of tubulointerstitial fbrosis and the chronic kidney disease phenotype — role of risk factors and epigenetics. Front Pharmacol. 2017;8:520. doi:10.3389/fphar.2017.00520

2. Nogueira A, Pires MJ, Oliveira PA. Pathophysiological mechanisms of renal fbrosis: a review of animal models and therapeutic strategies. InVivo. 2017;31(1):1–22. doi:10.21873/invivo.11019

3. Zhong J, Yang HC, Fogo AB. A perspective on chronic kidney disease progression. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;312(3): F375-F384. doi:10.1152/ajprenal.00266.2016

4. Zhou D. Understanding the mechanisms of kidney fbrosis. Nat Rev Nephrol. 2016;12(2):68–70. doi:10.1038/nrneph.2015.215

5. Maduell F, Garcia-Fernandez N, Manrique J, Gonzalez A, Javier D. Unraveling new mechanisms of renal fibrosis with potential therapeutic implications. Hypertension. 2018;72(2):277– 278. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11043

6. Миклишанская С. В., Мазур Н. А., Шестакова Н. В. Механизмы формирования миокардиального фиброза в норме и при некоторых сердечно-сосудистых заболеваниях. Методы его диагностики. Медицинский совет. 2017;12:75–81. doi:10.21518/2079-701X-2017-12-75-81

7. Потеряева О. Н. Матриксные металлопротеиназы: строение, регуляция, роль в развитии патологических состояний (обзор литературы). Сетевое издание «Медицина и образование в Сибири». 2010;5. [Электронный ресурс]. URL: http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text_full.php?id=449

8. FontanaV, Silva PS, Gerlach RF, Tanus-Santos JE. Circulating matrix metalloproteinases and their inhibitors in hypertension. Clin Chim Acta. 2012;413(7–8):656–662. doi:10.1016/j.cca.2011.12.021

9. Castro MM, Rizzi E, Prado CM, Rossi MA, Tanus-Santos JE, Gerlach RF. Imbalance between matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinases in hypertensive vascular remodeling. Matrix Biol. 2010;29(3):194–201. doi:10.1016/j.matbio.2009.11.005

10. Berg G, Miksztowicz V. Metalloproteinases in the pathogenesis and progression of metabolic syndrome: potential targets for improved outcomes. Metalloproteinases in Medicine. 2015;2:51– 59. URL: http://dx.doi.org/10.2147/MNM.S88993.

11. Derosa G, D’Angel A, Tinelli C, Devangelio E, Consoli A, Miccoli R et al. Evaluation of metalloproteinase 2 and 9 levels and their inhibitors in diabetic and healthy subjects. Diab Metab. 2007;33(2):129–134. doi:10.1016/j.diabet.2006.11.008

12. Chung AW, Booth AD, Rose C, Thompson CR, Levin A, van Breemen C. Increased matrix metalloproteinase 2 activity in the human internal mammary artery is associated with ageing, hypertension, diabetes and kidney dysfunction. J Vasc Res. 2008;45 (4):357–362. doi:10.1159/000119755

13. Кологривова И. В., Суслова Т. Е., Кошельская О. А., Винницкая И. В., Трубачева О. А. Система матриксных металлопротеиназ и секреция цитокинов при сахарном диабете 2-го типа и нарушении толерантности к углеводам, ассоциированных с артериальной гипертензией. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013;156(11):578–581.

14. Потеряева О. Н., Русских Г. С., Зубова А. В., Геворгян М. М., Усынин И. Ф. Изменение активности матриксных металлопротеиназ, концентрации проинсулина и С-пептида в сыворотке крови в зависимости от стадии компенсации сахарного диабета 2-го типа. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2017;16(12):697–700.

15. Ritter M, de Faria AP, Barbaro N, Sabbatini AR, Corrêa NB, Brunelli V et al. Crosstalk between obesity and MMP-9 in cardiac remodelling — a cross-sectional study in apparent treatment-resistant hypertension. Blood Pressure. 2017;2(26):122–129. doi:10.1080/08037051.2016.1249336

16. Lacerda L, Faria AP, Fontana V, Moreno H, Sandrim V. Role of MMP-2 and MMP-9 in rsistance to drug therapy in patients with resistant hypertension. Arq Bras Cardiol. 2015;105(2):168–175. doi:10.5935/abc.20150060

17. Sabbatini AR, Barbaro NR, Faria AP, Ritter AMV, Modolo R, Correa NB et al. Matrix metalloproteinase-2–735C/T polymorphismis associated with resistant hypertensionin a specialized outpatient clinic in Brazil. Gene. 2017;620:23–29. doi:10.1016/j.gene.2017.04.004

18. Sabbatini AR, Barbaro NR, Faria AP, Modolo R, Ritter AMV, Pinho C et al. Increased circulating tissue inhibitor of metalloproteinase-2 is associated with resistant hypertension. J Clin Hypertens. 2016;18(10):969–975. doi:10.1111/jch.12865

19. Tan TK, Zheng G, Hsu TT, Lee SR, Zhang J, Zhao Y et al. Matrix metalloproteinase-9 of tubular and macrophage origin contributes to the pathogenesis of renal fbrosis via macrophage recruitment through osteopontin cleavage. Laboratory Investigation. 2013;93(4):434–449. doi:10.1038/labinvest.2013.3

20. Zhao H, Dong Y, Tian X, Tan TK, Liu Z, Zhao Y et al. Matrix metalloproteinases contribute to kidney fbrosis in chronic kidney diseases. World J Nephrol. 2013;2(3):84–89. doi:10.5527/wjn.v2.i3.84

21. Catania JM, Chen G, Parrish AR. Role of matrix metalloproteinases in renal pathophysiologies. Am J Physiol Renal Physiol. 2007;292(3): F905-F911. doi:10.1152/ajprenal.00421.2006

22. Бондарь И. А., Климонтов В.В. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы в развитии фиброза почек при сахарном диабете. Проблемы эндокринологии. 2012;1:39– 44.

23. Xu X, Xiao L, Xiao P, Yang S, Chen G, Liu F et al. A glimpse of matrix metalloproteinases in diabetic nephropathy. Curr Med Chem. 2014;21(28):3244–3260.

24. Li SY, Huang PH, Yang AH, Tarng DC, Yang WC, Lin CC et al. Matrix metalloproteinase-9 defciency attenuates diabetic nephropathy by modulation of podocyte functions and dedifferentiation. Kidney Int. 2014;86(2):358–369. doi:10.1038/ki.2014.67

25. Lewandowski KC, Banach E, Bieńkiewicz M, Lewiński A. Matrix metalloproteinases in type 2 diabetes and non-diabetic controls: effects of short-term and chronic hyperglycaemia. Arch Med Sci. 2011;7(2):294–303. doi: 10.5114/aoms.2011.22081

26. Mahendran KB, Sethupathy S, Perumal KK, Inmozhi R, Santha K. Plasma and urinary matrix metalloproteinase-9 as a marker for detection of nephropathy in type 2 diabetic patients. Int J Med Sci Public Health. 2015;4(10):1409–1413. doi:10.5455/ijmsph.2015.09042015292

27. Boffa JJ, Lu Y, Placier S, Stefanski A., Dussaule JC, Chatziantoniou C. Regression of renal vascular and glomerular fbrosis: role of angiotensin II receptor antagonism and matrix metalloproteinases. J Am Soc Nephrol. 2003;14(5):1132–1144. doi:10.1097/01.ASN.0000060574.38107.3B

28. Mansour SG, Puthumana J, Coca SG, Gentry M, Parikh RC. Biomarkers for the detection of renal fbrosis and prediction of renal outcomes: a systematic review. BMC Nephrology. 2017;18(1):72. doi:10.1186/s12882-017-0490-0

29. Pai AS, Giachelli CM. Matrix remodeling in vascular calcifcation associated with chronic kidney disease. Am Soc Nephrol. 2010;21(10):1637–1640. doi: 10.1681/ASN.2010040349

30. Chen Neal X, O’Neill KD, Chen X, Kiattisunthorn K, GattoneVH, Moe SM. Activation of arterial matrix metalloproteinases leads to vascular calcifcation in chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2011;34(3):211–219. doi:10.1159/000330175

31. Tayebjee MH, Nadar S, Blann AD, Gareth BD, MacFadyen RJ, Lip GYH. Matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in hypertension and their relationship to cardiovascular risk and treatment. A substudy of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Am J Hypertens. 2004;17(9):764–769. doi:org/10.1016/j.amjhyper.2004.05.019

32. Hansson J, Vasan RS, Arnlov J, Ingelsson E, Lind L, Larsson A et al. Biomarkers of extracellular matrix metabolism (MMP-9 and TIMP-1) and risk of stroke, myocardial infarction, and cause-specifc mortality: cohort study. PLoS One. 2011;6(1):1–7. doi:10.1186/s12882-017-0490-0

33. Тепляков А. Т., Андриянова А. В., Пушникова Е. Ю., Cуслова Т.Е., Никонова Е.С., Конаков С.Н. и др. Тканевой ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 (TIMP-1) как независимый маркер ишемического ремоделирования миокарда при хронической сердечной недостаточности. Сибирский медицинский журнал. 2014;29(2):28–34.

34. Farris AB, Colvin RB. Renal interstitial fbrosis: mechanisms and evaluation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21(3): 289–300. doi:10.1097/MNH.0b013e3283521cfa

35. Шестакова М.В, Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2009: 482 с.

36. USRDS. 2017 Annual Data Report. Volume 1 CKD in the United States 2017; Chapter 1: CKD in the General Population: 9–30. Available from: http://www.urds.org/.

37. Ощепкова Е. В., Долгушева Ю. А., Жернакова Ю. В., Чазова И.Е., Шальнова С.А., Яровая Е.Б. и др. Распространенность нарушения функции почек при артериальной гипертонии (по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ). Системные гипертензии. 2015;12(3):19–24.

38. Кобалава Ж. Д., Виллевальде С. В., Багманова Н. Х., Батюшин М. М., Орлова Г. М. Распространенность маркеров хронической болезни почек у пациентов с артериальной гипертонией в зависимости от наличия сахарного диабета: результаты эпидемиологического исследования ХРОНОГРАФ. Российский кардиологический журнал. 2018;2(154):91– 101. URL: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-2-91-101.

39. De Nicola L, Borrelli S, Gabbai FB, Chiodini P, Zamboli P, Iodice C et al. Burden of resistant hypertension in hypertensive patients with non-dialysis chronic kidney disease. Kidney Blood Press Res. 2011;34(1):58–67. doi:10.1159/000322923

40. Viazzi F, Piscitelli P, Ceriello A, Fioretto P, Giorda C, Guida P et al. AMD-Annals Study Group. Resistant hypertension, timeupdated blood pressure values and renal outcome in type 2 diabetes mellitus. Am Heart Assoc. 2017;6(9): e006745. doi:10.1161/JAHA.117.006745

41. Vitlianova K, Georgieva J, Milanova M, Tzonev S. Blood pressure control predicts plasma matrix metalloproteinase-9 in diabetes mellitus type II Arch Med Sci. 2015;11(1):85–91. doi:10.5114/aoms.2015.49208

42. Sapienza P, Borrelli V, Sterpetti AV, Biacchi D, Venturini L, Tartaglia E et al. Statins reduce levels of metalloproteinases in patients with carotid occlusive disease. Int Angiol. 2014;33(6): 530–539.

43. Ma YL, Li WD, Lei FR, Qian AM, Zhu LW, Jiang K et al. Metformin inhibits angiogenesis in endothelial progenitor cells through inhibiting MMP2, MMP9 and uPA expression via AMPK-mTOR-autophagy pathway. Int J Clin Exp Med. 2017;10 (1):958–964.

44. Esfahanian N, Shakiba Y, Nikbin B, Soraya H, MalekiDizaji N, Ghazi-Khansari M et al. Effect of metformin on the proliferation, migration, and MMP-2 and –9 expression of human umbilical vein endothelial cells. Mol Med Rep. 2012;5(4):1068– 1074. doi:10.3892/Mmr.2012.753

45. Chen YQ, Chen G. Combined therapeutic effect and molecular mechanisms of metformin and cisplatin in human lung cancer xenografts in nude mice. J Cancer Res Ther. 2015;11(2):324– 330. doi:10.4103/0973–1482.151444

46. Rong JZ, Li L, Fei F, Luo L, Qu Y. Combined treatment of glibenclamide and CoCl2 decreases MMP9 expression and inhibits growth in highly metastatic breast cancer. Exp Clin Cancer Res. 2013;32:32. doi:[10.1186/1756-9966-32-32].

47. Wang L, Wang J, Wang Y, Fu Q, Lei YH, Nie ZY et al. Protective effect of exogenous matrix metalloproteinase 9 on chronic renal failure. Exp Ther Med. 2014;7(2):329–334. doi:10.3892/etm.2013.1409

48. Холл Дж. Э. Медицинская физиология по Гайтону и Холлу. Пер. с английского. Под ред. Кобрина В.И., Галагудзы М.М., Умрюхина А.Е. 2-е изд., испр. и доп.. М.: Логосфера; 2018. 1328 с.

49. Chang AS, Hathaway CK, Smithies O, Masao K. Transforming growth factor-1 and diabetic nephropathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310(8): F689-F696. doi:10.1152/ajprenal.00502.2015

50. Abreu BJ, de Brito Vieira WH. Metalloproteinase changes in diabetes Chapter 17 in Paul W. Ackermann and David A. Hart, editors. Metabolic influences on risk for tendon disorders, advances in experimental medicine and biology. Springer International Publishing Switzerland. 2016:185–190. doi:10.1007/978-3-319-33943-6_17

51. Звартау Н. Э., Зверев Д. А., Конради А. О. Ренальная денервация при резистентной артериальной гипертензии быть или не быть? Артериальная гипертензия. 2014;20(2):125–127.

52. Шаваров А.А., Майсков В.В., Кобалава Ж.Д. Радиочастотная симпатическая денервация почек: новая модификация старой методики лечения резистентной артериальной гипертонии. Кардиология. 2013;53(1):72–78.

53. Мордовин В.Ф., Пекарский С.Е., Семке Г.В., Рипп Т.М., Фальковская А. Ю., Ситкова Е.С. и др. Использование современных медицинских технологий для диагностики и лечения больных артериальной гипертонией. Сибирский медицинский журнал. 2016;2:29–35.

54. Сулимов В.А., Родионов А.В., Светанкова А.А., Денека И.Э. Ренальная денервация при резистентной артериальной гипертонии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013;9(3):274–279.

55. Гапон Л. И., Микова Е. В., Савельева Н. Ю., Колунин Г.В., Жержова А.Ю. Клиническая эффективность симпатической денервации почечных артерий у пациентов с резистентной артериальной гипертонией в рамках годового проспективного наблюдения. Системные гипертензии. 2017;14(2):41–44.

56. Шугушев З.Х., Максимкин Д.А., Рюмина А.С. Возможности лечения больных резистентной артериальной гипертензией. Системные гипертензии. 2018;15(2):14–22.

57. Зюбанова И. В., Мордовин В. Ф., Фальковская А. Ю., Пекарский С. Е., Рипп Т. М., Личикаки В. А. и др. Динамика биохимических показателей сосудистого фиброза под влиянием ренальной денервации у больных резистентной артериальной гипертензией. Сибирский медицинский журнал. 2016;2:18–22.