Взаимосвязи компонентов метаболического синдрома с уровнем гормонов, вовлеченных в регуляцию метаболизма жировой ткани

Актуальность. Метаболический синдром (МС) — патологическое состояние, которое характеризуется абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), артериальной гипертензией (АГ) и дислипидемией (ДЛП). МС способствует развитию сахарного диабета 2-го типа, ишемической болезни сердца, инсульта и других сердечно-сосудистых событий. В настоящее время уделяется большое внимание изучению факторов, лежащих в основе его развития, в том числе гормонов, вовлеченных в жировой метаболизм. Изучение изменения уровня гормонов, оказывающих влияние на метаболизм жировой ткани при МС, а также исследование взаимосвязей этих изменений с различными компонентами МС необходимы для разработки эффективных методов его лечения. Целью нашего исследования стало изучение взаимосвязи различных компонентов МС с уровнем гормонов, влияющих на метаболизм жировой ткани у пациентов, страдающих ожирением. Материалы и методы. В исследование было включено 88 пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м² ) (26 мужчин; 62 женщины), cредний возраст 42,0 ± 11,2 года, средняя масса тела 109,7 ± 25,1 кг, ИМТ = 37,9 ± 6,2 кг/м² , у 60 пациентов выявлена ДЛП, у 12 пациентов зафиксировано нарушение углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе по результатам перорального глюкозотолерантного теста, у 22 пациентов диагностирована АГ. Всем пациентам была выполнена оценка уровня гормонов, вовлеченных в регуляцию жирового метаболизма (глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1), глюкозозависимый инсулинотропный пептид (ГИП), грелин, лептин, адипонектин), липидограммы (общий холестерин (ХС), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), липопротеины низкой плотности, триглицериды (ТГ)), глюкозы венозной плазмы натощак, инсулина, рассчитан индекс НОМА-ИР. Результаты. Уровни лептина и ГПП-1 были повышены при МС по сравнению со здоровыми людьми, а уровни грелина, адипонектина и ГИП снижены. У женщин отмечались более значимое повышение лептина и менее выраженное снижение грелина, чем у мужчин. ИМТ был положительно взаимосвязан с уровнем инсулина, лептина, индексом НОМА-ИР и отрицательно с уровнем грелина. Окружность талии (ОТ) как основной антропометрический параметр, ассоциированный с висцеральным ожирением, положительно коррелировала с уровнем инсулина и индексом НОМА-ИР и отрицательно — с уровнем грелина и адипонектина. Уровень грелина был в наибольшей степени связан с уровнем глюкозы, а диастолическое артериальное давление (АД) было взаимосвязано с уровнем ГИП. Выводы. В настоящем исследовании подтверждены ранее установленные взаимосвязи ИМТ и ОТ с выраженностью ИР (повышение уровня инсулина и индекса НОМА-ИР), лептинорезистентности (повышение уровня лептина) и развитием дефицита адипонектина. Динамика адипонектина и грелина в большей степени была взаимосвязана с висцеральным типом ожирения. Достаточно новыми и требующими дальнейшего изучения явились установленные взаимосвязи уровней ГИП и грелина и взаимосвязь ГИП с уровнем диастолического АД.

метаболический синдром, инсулинорезистентность, грелин, лептин, адипонектин, глюкагоноподобный пептид 1, глюкозозависимый инсулинотропный пептид, индекс массы тела, окружность талии, окружность бедер, индекс инсулинорезистентности НОМА

1. Grundy SM. Metabolic syndrome pandemic. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008;28(4):629–636. doi: 10.1161/ATVBAHA.107.151092

2. Grundy SM. Metabolic syndrome: a multiplex cardiovascular risk factor. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):399–404. doi: 10.1210/jc.2006-0513

3. Mannucci E, Ognibene A, Cremasco F, Bardini G, Mencucci A, Pierazzuoli E et al. Glucagon-like peptide (GLP)-1 and leptin concentrations in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabet Med. 2000;17(10):713–719. doi: 10.1046/j.1464-5491.2000.00367.x

4. Zhang Y, Scarpace PJ. The role of leptin in leptin resistance and obesity. Physiol Behav. 2006;88(3):249–256. doi: 10.1016/j.physbeh.2006.05.038

5. Yanai H, Yoshida H. Beneficial effects of adiponectin on glucose and lipid metabolism and atherosclerotic progression: mechanisms and perspectives. Int J Mol Sci. 2019;20(5):1190. doi: 10.3390/ijms20051190

6. Chan DC, Watts GF, Ng TW, Uchida Y, Sakai N, Yamashita S et al. Adiponectin and other adipocytokines as predictors of markers of triglyceride-rich lipoprotein metabolism. Clin Chem. 2005;51 (3):578–585. doi: 10.1373/clinchem.2004.045120

7. Kim DH, Kim C, Ding EL, Townsend MK, Lipsitz LA. Adiponectin levels and the risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Hypertension. 2013;62(1):27–32. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01453

8. Cervone DT, Sheremeta J, Kraft EN, Dyck DJ. Acylated and unacylated ghrelin directly regulate ß-3 stimulated lipid turnover in rodent subcutaneous and visceral adipose tissue ex vivo but not in vivo. Adipocyte. 2019;8(1):1–15. doi: 10.1080/21623945.2018.1528811

9. Rosická M, Krsek M, Matoulek M, Jarkovská Z, Marek J, Justová V et al. Serum ghrelin levels in obese patients: the relationship to serum leptin levels and soluble leptin receptorslevels. Physiol Res. 2003;52(1):61–66.

10. Carroll JF, Kaiser KA, Franks SF, Deere C, Caffrey JL. Influence of BMI and gender on postprandial hormone responses. Obesity ( Silver Spring ). 2007;15(12):2974–2983. doi: 10.1038/oby.2007.355

11. Babenko AYu, Tikhonenko EV, Tsoy UA, Vasilieva EYu. Сharacteristics of eating behavior and the level of hormones regulating the appetite in patients with type 2 diabetes mellitus and body mass index more than 35. Obesity and metabolism.2018;15 (1):30–38.

12. Katsuki A, Urakawa H, Gabazza EC, Murashima S, Nakatani K, Togashi K et al. Circulating levels of active ghrelin is associated with abdominal adiposity, hyperinsulinemia and insulin resistance in patients with type 2 diabetes mellitus. Eur J Endocrinol. 2004;151(5):573–577.

13. Barazzoni R, Bosutti A, Stebel M, Cattin MR, Roder E, Visintin L et al. Ghrelin regulates mitochondrial-lipid metabolism gene expression and tissue fat distribution in liver and skeletal muscle. Am J Endocrinol Metab. 2005;288(1):228–235. doi: 10.1152/ajpendo.00115.2004

14. Banks WA, Burney BO, Robinson SM. Effects of triglycerides, obesity, and starvation on ghrelin transport across the blood-brain barrier. Peptides. 2008;29(11):2061–2065. doi: 10.1016/j.peptides.2008.07.001

15. Zhao Y, Burkow D, Song B. Mathematically modeling the role of triglyceride production on leptin resistance. In: Patnaik S, Jain V (eds.). Recent Developments in Intelligent Computing, Communication and Devices — Proceedings of ICCD. 2017:291–301. (Advances in Intelligent Systems and Computing; Vol. 752). Springer Verlag. doi: 10.1007/978-981-10-8944-2_35

16. Mao Y, Tokudome T, Kishimoto I. Ghrelin and blood pressure regulation. Cur Hypertens Reports. 2016;18(2):15. doi: 10.1007/s11906-015-0622-5

17. Oner-Iyidoğan Y, Koçak H, Gürdöl F, Oner P, Issever H, Esin D. Circulating ghrelin levels in obese women: a possible association with hypertension. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67 (5):568–576. doi: 10.1080/00365510701210186

18. Albaugh VL, Banan B, Antoun, J, Xiong Y, GuoY, Ping J et al. Role of bile acids and GLP-1 in mediating the metabolic improvements of bariatric surgery. Gastroenterology. 2019;156(4):1041–1051.e4. doi: 10.1053/j.gastro.2018.11.017

19. Smith NK, Hackett TA, Galli A, Flynn CR. GLP - 1: Molecular mechanisms and outcomes of a complex signaling system. Neurochem Int. 2019;128:94–105. doi: 10.1016/j.neuint.2019.04.010

20. Liu S, Liu R, Chiang YT, Song L, Li X, Jin T et al. Insulin detemir enhances proglucagon gene expression in the intestinal L cells via stimulating β-catenin and CREB activities. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2012;303(6):740–751. doi: 10.1152/ajpendo.00328.2011

21. Anini Y, Brubaker PL. Role of leptin in the regulation of glucagon-like peptide-1 secretion. Diabetes. 2003;52(2):252–259. doi: 10.2337/diabetes.52.2.252

22. Hagemann D, Holst JJ, GethmannA, Banasch M, Schmidt WE, Meier JJ. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) suppresses ghrelin levels in humans via increased insulin secretion. Regul Pept. 2007;143(1–3):64–68. doi: 10.1016/j.regpep.2007.03.002

23. Gagnon J, Baggio LL, Drucker DJ, Brubaker PL. Ghrelin is a novel regulator of GLP-1 secretion. Diabetes. 2015;64(5):15131521. doi: 10.2337/db14-1176

24. Anandhakrishnan А, Korbonits М. Glucagon-like peptide-1 in the pathophysiology and pharmacotherapy of clinical obesity. World J Diabetes. 2016;7(20):572–598. doi: 10.4239/wjd.v7.i20.572

25. Yamaoka-Tojo M, Tojo T, Takahira N, Matsunaga A, Aoyama N, Masuda T et al. Elevated circulating levels of an incretin hormone, glucagon-like peptide-1, are associated with metabolic components in high-risk patients with cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol. 2010;9:17. doi: 10.1186/1475-2840-9-17

26. Cho YM, Fujita Y, Kieffer TJ. Glucagon-like peptide-1: glucose homeostasis and beyond. Annu Rev Physiol. 2014;76:535–559. doi: 10.1146/annurev-physiol-021113-170315

27. Sancho V, Trigo MV, Martґın-Duce A, Gonzґalez N, Acitores A, Arnés L et al. Effect of GLP-1 on D-glucose transport, lipolysis and lipogenesis in adipocytes of obese subjects. Int J Mol Med. 2006;17(6):1133–1137. doi: 10.3892/ijmm.17.6.1133

28. Bertin E, Arner P, Bolinder J, Hagstrom-Toft E. Action of glucagon and glucagon-like peptide-1-(7–36) amide on lipolysis in human subcutaneous adipose tissue and skeletal muscle in vivo. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(3):1229–1234. doi: 10.1210/jcem.86.3.7330

29. Ban K, Noyan-Ashraf MH, Hoefer J, Bolz SS, Drucker DJ, Husain M. Cardioprotective and vasodilatory actions of glucagon-like peptide -1 receptor are mediated through both glucagon-like peptide-1 receptor-dependent and — independent pathways. Circulation. 2008;117(18):2340–2350. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.739938

30. Gutzwiller JP, Tschopp S, Bock A, Zehnder CE, Huber AR, Kreyenbuehl M et al. Glucagon-like peptide-1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(6):3055–3061. doi: 10.1210/jc.2003-031403

31. Yamamoto H, Lee CE, Marcus JN, Williams TD, Overton JM, Lopez ME et al. Glucagon-like peptide-1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and activates autonomic regulatory neurons. J Clin Invest. 2002;110(1):43–52. doi: 10.1172/JCI15595

32. Yoon JS, Lee HW. Understanding the cardiovascular effects of incretin. Diabetes Metab J. 2011;35(5):437–443. doi: 10.4093/dmj.2011.35.5.437

33. Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131–2157. doi: 10.1053/j.gastro.2007.03.054

34. McIntosh CH, Widenmaier S, Kim SJ. Glucosedependent insulinotropic polypeptide (Gastric Inhibitory Polypeptide; GIP). Vitam Horm. 2009;80:409–471. doi: 10.1016/S0083-6729(08)00615-8

35. Møller KL, Vistisen D, Færch K, Johansen NB, Witte DR, Jonsson A et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is associated with lower low-density lipoprotein but unhealthy fat distribution, independent of insulin: The ADDITIONPRO Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(2):485–493. doi: 10.1210/jc.2015–3133

36. Ebert R, Nauck M, Creutzfeldt W. Effect of exogenous or endogenous gastric inhibitory polypeptide (GIP) on plasma triglyceride responses in rats. Horm Metab Res. 1991;23(11):517–521. doi: 10.1055/s-2007-1003745

37. Alssema M, Rijkelijkhuizen JM, Holst JJ, Teerlink T, Scheffer PG, Eekhoff EM et al. Preserved GLP-1 and exaggerated GIP secretion in type 2 diabetes and relationships with triglycerides and ALT. Eur J Endocrinol. 2013;169(4):421–430. doi: 10.1530/EJE-130487

38. Theodorakis MJ, Carlson O, Michopoulos S, Doyle ME, Juhaszova M, Petraki K et al. Human duodenal enteroendocrine cells: source of both incretin peptides, GLP-1 and GIP. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;290(3):550–559. doi: 10.1152/ajpendo.00326.2004

39. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF, Madsbad S, Holst JJ. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagonlike peptide-1 in type 2 diabetic patients. Diabetes. 2001;50(3):609–613. doi: 10.2337/diabetes.50.3.609

40. Ceperuelo-Mallafré V, Duran X, Pachón G, Roche K, Garrido-Sánchez L, Vilarrasa N et al. Disruption of GIP/GIPR axis in human adipose tissue is linked to obesity and insulin resistance. J Clin Endocrinol Meta b . 2014;99(5):908–919. doi: 10.1210/jc.2013–3350

41. Timper K, Grisouard J, Sauter NS, Herzog-Radimerski T, Dembinski K, Peterli R et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide induces cytokine expression, lipolysis, and insulin resistance in human adipocytes. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(1):1–13. doi: 10.1152/ajpendo.00100.2012

42. Oshima N, Onimaru H, Matsubara H, Uchida T, Watanabe A, Imakiire T et al. Direct effects of glucose, insulin, GLP-1, and GIP on bulbospinal neurons in the rostral ventrolateral medulla in neonatal Wistar rats. Neuroscience. 2017;344:74–88. doi: 10.1016/j.neuroscience.2016.12.039

43. Gao X, Lindqvist A, Sandberg M, Groop L, Wierup N, Jansson L. Effects of GIP on regional blood flow during normoglycemia and hyperglycemia in anesthetized rats. Physiol Rep. 2018;6(8):13685. doi: 10.14814/phy2.13685

44. Беляева О. Д., Баженова Е. А., Березина А. В., Большакова О. О., Чубенко Е. А., Гаранина А. Е. и др. Уровень адипонектина, показатели липидного и углеводного обменов у пациентов с абдоминальным ожирением. Артериальная гипертензия. 2009;15(3):309–314.

45. BabenkoAYu, Savitskaya DA, Kononova YA, TrofimovaAYu, Simanenkova AV, Vasilyeva EYu et al. Predictors of effectiveness of glucagon-like peptide-1 receptor agonist therapy in patients with type 2 diabetes and obesity. J Diabetes Res. 2019;1365162. doi: 10.1155/2019/1365162

46. Hussein MS, Abushady MM, Refaat S, Ibrahim R. Plasma level of glucagon-like peptide-1 in obese Egyptians with normal and impaired glucose tolerance. Arch Med Res. 2014;45(1):58–62. doi: 10.1016/j.arcmed.2013.10.012

47. Ranganath LR, Beety JM, Morgan LM, Wright JW, Howland R, Marks V. Attenuated GLP-1 secretion in obesity: cause or consequence? Gut. 1996;38(6):916–919.

48. Faerch K, Torekov SS, Vistisen D, Johansen NB, Witte DR, Jonsson A et al. GLP-1 response to oral glucose is reduced in prediabetes, screen-detected type 2 diabetes, and obesity and influenced by sex: the ADDITION-PRO Study. Diabetes. 2015;64(7):2513–2525.

49. Matikainen N, Bogl LH, Hakkarainen A, Lundbom J, Lundbom N, Kaprio J et al. GLP-1 responses are heritable and blunted in acquired obesity with high liver fat and insulin resistance. Diabetes Care. 2014;37(1):242–251.

50. Сreutzfeldt W, Ebert R, Willms B, Frerichs H, Brown JC. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) and insulin in obesity: increased response to stimulation and defective feedback control of serum levels. Diabetologia. 1978;14(1):15–24.

51. Roust LR, Stesin M, Go VLW, O’Brien PC, Rizza RA, Service FJ. Role of gastric inhibitory polypeptide in postprandial hyperinsulinemia of obesity. Am J Physiol. 1988;254(6Pt1):E767–74. doi: 10.1152/ajpendo.1988.254.6.E767