Полигенный анализ наследственной предрасположенности к эссенциальной гипертензии

Цель исследования состояла в изучении молекулярно-генетических основ предрасположенности к эссенциальной гипертензии (ЭГ) на основании полигенного анализа генов, кодирующих компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Материалы и методы. Проводилось генотипирование 346 пациентов с ЭГ и 377 представителей контрольной группы, русских и татар по этнической принадлежности, по маркерам генов ренина REN (rs2368564, G83A, MboI), ангиотензиногена AGT (rs4762, T174M), рецептора ангиотензина II типа 1 AGTR1 (rs5186, A1166C), химазы 1 CMA1 (rs1800875, G 1903A) и ангиотензинпревращающего фермента ACE (rs1799752, I/D).

Результаты. Обнаружено, что вариант ACE rs1799752 значимо ассоциирован с риском ЭГ в группе татар (P_Bonf = 0,003) и в общей выборке без деления на этнические группы (P_Bonf = 4,09х10^–5). Идентифицировано 12 сочетаний генотипов и/или аллелей полиморфных вариантов генов РААС, значимо ассоциированных с ЭГ в группе татар и 6 — в общей выборке. Наиболее высокий риск заболевания у мужчин-татар ассоциирован с сочетанием REN rs2368564*Т + AGTR1 rs5186*С/А + ACE rs1799752*D (OR = 16,64, P_Bonf = 0,001), а в общей выборке исследования — с сочетанием генотипа REN rs2368564*T/C и аллеля CMA1 rs1800875*G (OR = 2,37, P_Bonf = 0,045).

Заключение. В результате проведенного исследования обнаружено, что у мужчин русской и татарской этнической принадлежности риск ЭГ значимо ассоциирован с инсерционно-делеционным полиморфизмом гена ACE, а результаты полигенного анализа свидетельствуют об ассоциации риска развития заболевания с сочетаниями генотипов и аллелей генов REN (rs2368564), AGTR1 (rs5186), ACE (rs1799752) и CMA1 (rs1800875).

1. Touyz RM, Feldman RD, Harrison DG, Schiffrin EL. A new look at the mosaic theory of hypertension. Can J Cardiol. 2020;36(5):591–592. doi:10.1016/j.cjca.2020.03.025

2. Abdel Ghafar MT. An overview of the classical and tissue-derived renin-angiotensin-aldosterone system and its genetic polymorphisms in essential hypertension. Steroids. 2020;163:108701. doi:10.1016/j.steroids.2020.108701

3. Rossi GP, Ceolotto G, Caroccia B, Lenzini L. Genetic screening in arterial hypertension. Nat Rev Endocrinol. 2017;13(5): 289–298. doi:10.1038/nrendo.2016.196

4. Evangelou E, Warren HR, Mosen-Ansorena D, Mifsud B, Pazoki R, Gao H et al. Genetic analysis of over 1 million people identifies 535 new loci associated with blood pressure traits. Nat Genet. 2018;50(10):1412–1425. doi:10.1038/s41588-018-0205-x

5. Lip S, Padmanabhan S. Genomics of blood pressure and hypertension: extending the mosaic theory toward stratification. Can J Cardiol. 2020;36(5):694–705. doi:10.1016/j.cjca.2020.03.001

6. Lvovs D, Favorova OO, Favorov AV. A polygenic approach to the study of polygenic diseases. Acta Naturae. 2012;4(3):59–71.

7. Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Жернакова Ю.В. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Кардиологический вестник. 2015(1):3–30.

8. Hristova M, Stanilova S, Miteva L. Serum concentration of renin-angiotensin system components in association with ACE I/D polymorphism among hypertensive subjects in response to ACE inhibitor therapy. Clin Exp Hypertens. 2019;41(7):662–669. doi:10.1080/10641963.2018.1529782

9. Wu Y, Yang H, Yang B, Yang K, Xiao C. Association of polymorphisms in prolylcarboxypeptidase and chymase genes with essential hypertension in the Chinese Han population. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2012;14(3):263–270. doi:10.1177/1470320312448949

10. Wu SJ, Hsieh TJ, Kuo MC, Tsai ML, Tsai KL, Chen CH et al. Functional regulation of Alu element of human angiotensinconverting enzyme gene in neuron cells. Neurobiol Aging. 2013;34(7):1921.e1–7. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2013.01.003

11. Sethupathy P, Borel C, Gagnebin M, Grant GR, Deutsch S, Elton TS et al. Human microRNA‑155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR13′ untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes. Am J Hum Genet. 2007;81(2):405–413. doi:10.1086/519979

12. Excoffier L, Lischer HE. Arlequin suite ver 3.5: a new series of programs to perform population genetics analyses under Linux and Windows. Mol Ecol Resour. 2010;10(3):564–567. doi:10.1111/j.1755-0998.2010.02847.x

13. Животовский Л.А. Популяционная биометрия. M.: Наука, 1991. 271 p.

14. Favorov AV, Andreewski TV, Sudomoina MA, FavorovaOO, Parmigiani G, Ochs MF. A Markov chain Monte Carlo technique for identification of combinations of allelic variants underlying complex diseases in humans. Genetics. 2005;171(4):2113–2121. doi:10.1534/genetics.105.048090

15. Акопян А.А., Кириллова К.И., Стражеско И.Д., Самоходская Л М., Орлова Я.А. Связь полиморфизма генов AGT, ACE, NOS3, TNF, MMP9, CYBA c субклиническими изменениями артериальной стенки. Кардиология. 2021;61(3):57–65. doi:10.18087/cardio.2021.3.n1212.

16. Teranishi J, Yamamoto R, Nagasawa Y, Shoji T, Iwatani H, Okada N et al. ACE insertion/deletion polymorphism (rs1799752) modifies the renoprotective effect of renin-angiotensin system blockade in patients with IgA nephropathy. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(3):633–641. doi:10.1177/1470320313515036

17. Liu D-X, Zhang Y-Q, Hu B, Zhang J, Zhao Q. Association of AT1R polymorphism with hypertension risk: an update metaanalysis based on 28,952 subjects. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):898–909. doi:10.1177/1470320315584096

18. Saab YB, Gard PR, Overall ADJ. The association of hypertension with renin–angiotensin system gene polymorphisms in the Lebanese population. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011;12(4):588–594. doi:10.1177/1470320311408465

19. Mehri S, Mahjoub S, Hammami S, Zaroui A, Frih A, Betbout F et al. Renin-angiotensin system polymorphisms in relation to hypertension status and obesity in a Tunisian population. Mol Biol Rep. 2012;39(4):4059–4065. doi:10.1007/s11033-011-1187-2

20. Yako YY, Balti EV, Matsha TE, Dzudie A, Kruger D, Sobngwi E et al. Genetic factors contributing to hypertension in African-based populations: a systematic review and meta-analysis. J Clin Hypertens (Greenwich). 2018;20(3):485–495. doi:10.1111/jch.13225

21. Haas U, Sczakiel G, Laufer S. MicroRNA-mediated regulation of gene expression is affected by disease-associated SNPs within the 3′-UTR via altered RNA structure. RNA Biology. 2012;9(6):924–937. doi:10.4161/rna.20497

22. Wei CC, Hase N, Inoue Y, Bradley EW, Yahiro E, Li M et al. Mast cell chymase limits the cardiac efficacy of Ang I-converting enzyme inhibitor therapy in rodents. J Clin Invest. 2010;120(4):1229–1239. doi:10.1172/jci39345

23. Düngen HD, Kober L, Nodari S, Schou M, Otto C, Becka M et al. Safety and tolerability of the chymase inhibitor fulacimstat in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction-results of the CHIARA MIA 1 trial. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(7):942–951. doi:10.1002/cpdd.633

24. Kanefendt F, Thuß U, Becka M, Boxnick S, Berse M, Schultz A et al. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of the novel chymase inhibitor BAY1142524 in healthy male volunteers. Clin Pharmacol Drug Dev. 2019;8(4):467–479. doi:10.1002/cpdd.579

25. Amir RE, Amir O, Paz H, Sagiv M, Mor R, Sagiv M et al. Genotype-phenotype associations between chymase and angiotensin-converting enzyme gene polymorphisms in chronic systolic heart failure patients. Genet Med. 2008;10(8):593–598. doi:10.1097/GIM.0b013e3181804b9c

26. Orlowska-Baranowska E, Gora J, Baranowski R, Stoklosa P, Gadomska L, Pedzich-Placha E et al. Common genetic polymorphisms and haplotypes of chymase gene affect left ventricular hypertrophy in male patients with symptomatic aortic stenosis. Eur Heart J. 2013;34(suppl.1). doi:10.1093/eurheartj/eht309.2604

27. Fukuda M, Ohkubo T, Katsuya T, Hozawa A, Asai T, Matsubara M et al. Association of a mast cell chymase gene variant with HDL cholesterol, but not with blood pressure in the Ohasama study. Hypertens Res. 2002;25(2):179–184. doi:10.1291/hypres.25.179

28. Frossard PM, Malloy MJ, Lestringant GG, Kane JP. Haplotypes of the human renin gene associated with essential hypertension and stroke. J Hum Hypertens. 2001;15(1):49–55. doi:10.1038/sj.jhh.1001107

29. Ahmad U, Saleheen D, Bokhari A, Frossard PM. Strong association of a renin intronic dimorphism with essential hypertension. Hypertens Res. 2005;28(4):339–344. doi:10.1291/hypres.28.339

30. Parchwani DN, Patel DD, Rawtani J, Dikshit N. Association of Mbo I-RFLP at the renin locus (rs2368564) with essential hypertension. Indian J Clin Biochem. 2016;31(4):431–438. doi:10.1007/s12291-015-0546-5

31. Valdez-Velazquez LL, Mendoza-Carrera F, PerezParra SA, Rodarte-Hurtado K, Sandoval-Ramirez L, MontoyaFuentes H et al. Renin gene haplotype diversity and linkage disequilibrium in two Mexican and one German population samples. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2011;12(3):231–237. doi:10.1177/1470320310388440

32. Fu Y, Katsuya T, Asai T, Fukuda M, Inamoto N, Iwashima Y et al. Lack of correlation between Mbo I restriction fragment length polymorphism of renin gene and essential hypertension in Japanese. Hypertens Res. 2001;24(3):295–298. doi:10.1291/hypres.24.295

33. Mohana Vamsi U, Swapna N, Usha G, Vishnupriya S, Padma T. Contribution of REN gene MBbo I polymorphism in conferring risk for essential hypertension: a case control study from South India. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013;14(3):242–247. doi:10.1177/1470320312459981

34. Afruza R, Islam LN, Banerjee S, Hassan MM, Suzuki F, Nabi AN. Renin gene polymorphisms in Bangladeshi hypertensive population. J Genomics. 2014;2:45–53. doi:10.7150/jgen.5193

35. Павлова О. С., Огурцова С. Э., Горбат Т. В., Ливенцева М. М., Афонин В. Ю., Малюгин В. И. и др. Полигенные ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2016;22(3):253–262. doi:10.18705/1607-419X‑2016-22-3-253-262

36. Lynch AI, Tang W, Shi G, Devereux RB, Eckfeldt JH, Arnett DK. Epistatic effects of ACE I/D and AGT gene variants on left ventricular mass in hypertensive patients: the HyperGEN study. J Hum Hypertens. 2012;26(2):133–140. doi:10.1038/jhh.2010.131

37. Park S, Lu KT, Liu X, Chatterjee TK, Rudich SM, Weintraub NL et al. Allele-specific expression of angiotensinogen in human subcutaneous adipose tissue. Hypertension. 2013;62(1):41– 47. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01330