Фибрилляция предсердий у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во время сна и метаболическим синдромом: роль цитокинов в развитии фиброза миокарда левого предсердия

Цель исследования — определить концентрации в крови биомаркеров фиброза и воспаления для пациентов с метаболическим синдромом (МС), фибрилляцией предсердий (ФП) и синдромом обструктивного апноэ во время сна (СОАС) и установить их роль в формировании фиброза миокарда левого предсердия. Материалы и методы. В одномоментное исследование, проводившееся по типу «случай-контроль», было включено 286 обследованных в возрасте от 35 до 65 лет: 78 пациентов с МС(+)/ФП(+)/СОАС(+), 79 пациентов с МС(+)/ФП(+)/СОАС(-), 73 пациента с МС(+)/ФП(-)/СОАС(+) и 56 больных с МС(+)/ ФП(-)/СОАС(-). Пациентам с ФП и МС (n = 71) проводилась оценка степени выраженности фиброза миокарда левого предсердия по данным электроанатомического картирования. Результаты. Концентрация профиброгенных биомаркеров, циркулирующих в крови у больных с МС(+)/ФП(+)/СОАС(+), выше, чем у пациентов с МС(+)/ФП(-)/СОАС(+): галектин-3 (13,4 (8,5-17,6) и 8,4 (5,1-11,6) пг/мл, р < 0,0001), ростовой фактор дифференцировки-15 (GDF-15) (1648,3 (775,3-2568,1) и 856,0 (622,5-1956,4) пг/мл, р < 0,0001), N-терминального пропептида коллагена III типа (PIIINP) (95,6 (78,6-120,4) и 50,6 (38,9-68,3) нг/мл, р < 0,0001), N-терминального пропептида коллагена I типа (PINP) (3459,4 (2167,1-4112,1) и 2355,3 (1925,0-3382,1) пг/мл, р < 0,0001). В обследуемой когорте пациентов с СОАС выявлены положительные корреляции между галектином-3 и кардиотрофином-1 (r = 0,410, p = 0,00002), галектином-3 и GDF-15 (r = 0,430, p = 0,0003), галектином-3 и PIIINP (r = 0,451, p = 0,0001). Корреляционный анализ позволил выявить сильную положительную связь индекса апноэ/гипопноэ (ИАГ) с концентрациями в крови GDF-15 (r = 0,661, p < 0,00001), галектином-3 (r = 0,519, p < 0,00001), ИЛ-6 (r = 0,310, p = 0,0001) и СРБ (r = 0,361, p = 0,002). Выявлены отрицательные корреляции среднего уровня SpO2 c СРБ (r = -0,354, p = 0,001), галектином-3 (r = -0,451, p < 0,00001), GDF-15 (r = -0,637, p < 0,00001), а минимальный уровень SpO2 в наибольшей степени имел отрицательную связь с концентрацией GDF-15 (r = 0,664, p < 0,00001). У пациентов с ФП и СОАС выраженность фиброза больше, чем у больных с ФП без СОАС (28,6 (23,6-36,6) и 13,5 (9,9-23,6) %, р = 0,0002).ИАГ положительно коррелировал со степенью выраженности фиброза (r = 0,708, p < 0,00001). У пациентов с ФП и СОАС наиболее сильная положительная связь степени выраженности фиброза с PINP (г = 0,572, p < 0,0001; в = 0,511, р < 0,0001) и галектином-3 (г = 0,449, p = 0,0009; в = 0,807, р < 0,0001). Заключение. Повышение концентрации биомаркеров фиброза в крови ассоциировано с увеличением степени выраженности фиброза миокарда левого предсердия и, вероятно, имеет патогенетическую роль в повышении риска ФП в когорте пациентов с МС и СОАС.

1. Glikson M, Nielsen JC, Kronborg MB, Michowitz Y, Auricchio A, Israel Moshe Barbash et al. 2021 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy Developed by the Task Force on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA). European Heart Journal. 2021;42:3427-3520. doi:10.1093/eurheartj/ehab364

2. Nattel S, Burstein B, Dobrev D. Atrial remodeling and atrial fibrillation: mechanisms and implications. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2008;1:62-73. doi:10.1161/CIRCEP.107.754564

3. Chamberlain AM, Agarwal SK, Ambrose M, Folsom AR, Soliman EZ, Alonso A. Metabolic syndrome and incidence of atrial fibrillation among blacks and whites in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. American Heart Journal. 2010; 159:850-856. doi:10.1016/j.ahj.2010.02.005

4. Patel N, Donahue C, Shenoy A, Patel A, El-Sherif N. Obstructive sleep apnea and arrhythmia: A systemic review. Int J Cardiol. 2017;228:967-970. doi:10.1016/j.ijcard.2016.11.137

5. Горбунова М. В., Бабак С. Л., Малявин А. Г. Рациональная антигипертензивная терапия пациентов с обструктивным апноэ сна. Архивъ Внутренней Медицины. 2019;9:85-92. doi:10.20514/2226-6704-2019-9-2-85-92

6. Ionin VA, Baranova EI, Zaslavskaya EL, Petrishcheva EY, Morozov AN, Shlyakhto EV. Galectin-3, N-terminal propeptides of type I and III procollagen in patients with atrial fibrillation and metabolic syndrome. International Journal of Molecular Sciences. 2020;21:1-12. doi:10.3390/ijms21165689

7. Ионин В. А., Барашкова Е. И., Заславская Е. Л., Нифонтов С. Е., Баженова Е. А., Беляева О. Д. и др. Биомаркеры воспаления, параметры, характеризующие ожирение и ремоделирование сердца, у пациентов с фибрилляцией предсердий и метаболическим синдромом. Российский кардиологический журнал. 2021;26(3):4343. doi:10.15829/1560-4071-2021-4343

8. Arnardottir ES, Maislin G, Schwab RJ, Staley B, Benediktsdottir B, Olafsson I et al. The interaction of obstructive sleep apnea and obesity on the inflammatory markers C-reactive protein and interleukin-6: the Icelandic Sleep Apnea Cohort. Sleep. 2012;35:921-932. doi:10.5665/sleep.1952

9. Kurt OK, Tosun M, Talay F. Serum cardiotrophin-1 and IL-6 levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Inflammation 2013;36:1344-1347. doi:10.1007/s10753-013-9673-4

10. Sari K, Ede H, Kapusuz Gencer Z, Ozkiris M, Yesim Gocmen A, Selim Intepe Y. The correlation of serum growth differentiation factor-15 level in hatients with obstructive sleep Apnea. Published Online First: 2015. doi:10.1155/2015/807683

11. Alberti KGMM, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA, et al. Harmonizing the metabolic syndrome: A joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institute; American heart association; World heart federation; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity. Circulation. 2009; 120:1640-1645. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644

12. Johns MW. A new method for measuring daytime sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep. 199;14(6): 540-545.

13. Kapur VK, Auckley DH, Chowdhuri S, Kuhlmann DC, Mehra R, Ramar K et al. Clinical practice guideline for diagnostic testing for adult obstructive sleep apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017;13:479-504. doi:10.5664/jcsm.6506

14. Linz D, Ukena C, Mahfoud F, Neuberger HR, Bohm M. Atrial autonomic innervation: a target for interventional antiarrhythmic therapy? J Am Coll Cardiol. 2014;63:215-224. doi:10.1016/j.jacc.2013.09.020

15. Петрищева Е. Ю., Ионин В. А., Близнюк О. И., Павлова В. А., Скуридин Д. С., Ма И. и др. Клинические особенности фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией и ожирением: результаты ретроспективного наблюдательного исследования. Артериальная гипертензия. 2020;26(4):391-399. doi:10.18705/1607-419X-2020-26-4-391-399

16. Gami AS, Hodge DO, Herges RM, Olson EJ, Nykodym J, Kara T et al. Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2007;49:565-571. doi:10.1016/j.jacc.2006.08.060

17. Чижова О. Ю. Значение обструктивных апноэ сна в развитии метаболического синдрома и ожирения. Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И. И. Мечникова. 2019;11:49-52. doi:10.17816/mechnikov201911249-52

18. Lazzerini PE, Laghi-Pasini F, Acampa M, Srivastava U, Bertolozzi I, Giabbani B et al. Systemic inflammation rapidly induces reversible atrial electrical remodeling: the role of interleukin-6-mediated changes in connexin expression. J Am Heart Assoc. 2019;8. doi:10.1161/JAHA.118.011006

19. McNicholas WT. Obstructive sleep apnea and inflammation. Prog Cardiovasc Dis. 2009;51:392-399. doi:10.1016/j.pcad.2008.10.005

20. 20. Natal C, Fortuño MA, Restituto P, Bazán A, Colina I, Díez J et al. Cardiotrophin-1 is expressed in adipose tissue and upregulated in the metabolic syndrome. Am J Physiol Endocrin Metab. 2008; 294. doi:10.1152/ajpendo.00506.2007

21. Moreno-Aliaga MJ, Romero-Lozano MA, Castaño D, Prieto J, Bustos M. Role of cardiotrophin-1 in obesity and insulin resistance. Adipocyte. 2012;1:112-115. doi:10.4161/adip.19696

22. Ионин В. И., Заславская Е. Л., Петрищева Е. Ю., Барашкова Е. И., Скуридин Д. С., Филатова А. Г. и др. Кардиотрофин-1 — новый фактор риска фибрилляции предсердий у больных с висцеральным ожирением и метаболическим синдромом? Артериальная гипертензия. 2020;26(4):383-390. doi:10.18705/1607-419X-2020-26-4-383-390

23. Calvier L, Martinez-Martinez E, Miana M, Cachofeiro V, Rousseau E, Sadaba JR et al. The impact of galectin-3 inhibition on aldosterone-induced cardiac and renal injuries. JACC: Heart Failure. 2015;3:59-67. doi:10.1016/j.jchf.2014.08.002

24. Kaur K, Zarzoso M, Ponce-Balbuena D, Guerrero-Serna G, Hou L, Musa H et al. TGF-P1, released by myofibroblasts, differentially regulates transcription and function of sodium and potassium channels in adult rat ventricular myocytes. PLoS ONE. 2013;8. doi:10.1371/journal.pone.0055391

25. Neuberger HR, Cacciatore A, Reil JC, Graber S, Schafers HJ, Ukena C et al. Procollagen propeptides: serum markers for atrial fibrosis? Clinical Research in Cardiology. 2012;101:655-661. doi:10.1007/s00392-012-0440-6

26. Pezzo MP, Tufano A, Franchini M. Role of new potential biomarkers in the risk of thromboembolism in atrial fibrillation. Journal of Clinical Medicine. 2022; 11. doi:10.3390/jcm11040915

27. Shoemaker MB, Stevenson WG. The ABC death risk score: is it time to start measuring GDF-15? Published Online Firs. 2017. doi:10.1093/eurheartj/ehx584

28. Sari K, Ede H, Gencer ZK, Ozkiris M, Gocmen AY, Intepe YS. The Correlation of serum growth differentiation factor-15 level in patients with obstructive sleep apnea. BioMed Research International. 2015;2015. doi:10.1155/2015/807683

29. Zheng H, Wu Y, Guo T, Liu F, Xu Y, Cai S. Hypoxia induces growth differentiation factor 15 to promote the metastasis of colorectal cancer via PERK-eIF2 a signaling. BioMed Research International. 2020;2020. doi:10.1155/2020/5958272