Современная диагностика феохромоцитомы и параганглиомы. Фокус на хромогранин А

Цель исследования — проанализировать результаты определения хромогранина А в крови, выполненного в лаборатории ФГБУ «НМИЦ им. В. А. Алмазова» Минздрава России, у пациентов с подтвержденным диагнозом феохромоцитомы/параганглиомы (ФПГЛ) и у пациентов с отсутствием данных о нейроэндокринной опухоли (НЭО) по результатам комплексного обследования и определить возможности данного метода в диагностике ФПГЛ. Материалы и методы. Проведено одноцентровое ретроспективное когортное исследование. Были изучены электронные истории болезни пациентов, которым в период с 2015 по 2021 год было выполнено исследование хромогранина А в крови. Пациенты, включенные в анализ, были разделены на 2 группы. В группу 1 (группа исследования) был включен 51 пациент с подтвержденным диагнозом ФПГЛ, в группу 2 (группа контроля) были включены 120 пациентов, которым проводилось обследование в связи с подозрением на наличие НЭО, но диагноз не был подтвержден. Пороговое значение хромогранина А определено с помощью ROC-анализа, в качестве зависимой переменной выбрано наличие ФПГЛ. Результаты. Медиана значений хромогранина А в исследуемой группе составила 495,93 мкг/л (0–100). По данным ROC-анализа, оптимальной точкой разделения значения хромогранина А для диагностики ФПГЛ с чувствительностью теста 82,4 %, специфичностью 94,2 % (площадь под кривой AUC — 0,939, стандартная ошибка — 0,024, 95 % доверительный интервал — 0,892–0,986, р < 0,001) оказалось значение 97,2 мкг/л. После разделения пациентов с ФПГЛ на 3 подгруппы в зависимости от размера образования надпочечника и распространенности поражения по данным компьютерной томографии (менее 5 см — подгруппа 1, 5 см и более — подгруппа 2, множественное поражение — подгруппа 3), чувствительность порогового значения хромогранина А 97 мкг/л в подгруппе 1 оказалась 70 %, в подгруппе 2 — 95 % и в подгруппе 3 — 82 %. Заключение. Выполнение анализа крови на хромогранин А может использоваться в качестве эффективного маркера ФПГЛ, дополняя стандартные методы лабораторной диагностики. Данный показатель может быть дополнительным тестом в диагностике ФПГЛ, особенно при наличии крупных образований надпочечников, однако отсутствие повышения хромогранина А не является основанием для исключения диагноза ФПГЛ.

1. Мельниченко Г. А., Трошина Е. А., Бельцевич Д. Г., Кузнецов Н. С., Юкина М. Ю. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению феохромоцитомы/параганглиомы. Эндокринная хирургия. 2015;9(3):15–33

2. Бельцевич Д. Г., Трошина Е. А., Юкина М. Ю. Феохромоцитома. Проблемы эндокринологии. 2010;56(1):63–71

3. Williams MD, Tischler AS. Update from the 4th edition of the World Health Organization Classification of head and neck tumours: paragangliomas. Head Neck Pathol. 2017;11(1):88–95.

4. Ariton M, Juan CS, AvRuskin TW. Pheochromocytoma: clinical observations from a Brooklyn tertiary hospital. Endocr Pract. 2000;6(3):249–252.

5. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA, Lie JT. Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin Proc. 1983;58(12):802–804.

6. Platts JK, Drew PJ, Harvey JN. Death from phaeochromocytoma: lessons from a post-mortem survey. J R Coll Phys Lond. 1995;29(4):299–306.

7. McNeil AR, Blok BH, Koelmeyer TD, Burke MP, Hilton JM. Phaeochromocytomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Aust N Z J Med. 2000;30(6):648–652.

8. Lo CY, Lam KY, Wat MS, Lam KS. Adrenal pheochromocytoma remains a frequently overlooked diagnosis. Am J Surg. 2000;179(3):212–215.

9. Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G, Gimenez-Roqueplo AP, Grebe SK, Murad MH et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(6):1915–1942.

10. Moore TJ, Williams GH. Adrenal causes of hypertension. Compr Ther. 1978;4(12):46–52.

11. Badui E, Mancilla R, Szymanski JJ, Garcia-Rubi D, Estanol B. Diverse clinical manifestations of pheochromocytomas. Angiology. 1982;33(3):173–182.

12. Tucker RM, Labarthe DR. Frequency of surgical treatment for hypertension in adults at the Mayo Clinic from 1973 through 1975. Mayo Clin Proc. 1977;52(9):549–555.

13. Бельцевич Д. Г., Кузнецов А. Б., Лысенко М. А., Кац Л. Е., Гомжин И. С., Юкина М. Ю. Катехоламин-индуцированная кардиомиопатия у больных феохромоцитомой. Эндокринная хирургия. 2013;7(1):16–22

14. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G, Masini AM, Ali A, Giovagnetti M et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study group on adrenal tumors of the Italian society of endocrinology. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):637–644.

15. Mansmann G, Lau J, Balk E, Rothberg M, Miyachi Y, Bornstein SR et al. The clinically inapparent adrenal mass: update in diagnosis and management. Endocr Rev. 2004;25(2):309–340.

16. Lenders JW, Kerstens MN, Amar L, Prejbisz A, Robledo M, Taieb D et al. Genetics, diagnosis, management and future directions of research of phaeochromocytoma and paraganglioma: a position statement and consensus of the Working Group on Endocrine Hypertension of the European Society of Hypertension. J Hypertens. 2020;38(8):1443–1456. Doi:10.1097/HJH.0000000000002438

17. Юкина М. Ю., Давтян Д. А., Трошина Е. А., Платонова Н. М. Хромогранин А в диагностике феохромоцитомы: обзор литературы. Consilium Medicum. 2018;20(4):63–66

18. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, Linehan WM, Mannelli M, Friberg P et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: which test is best? J Am Med Assoc. 2002;287(11):1427–1434. doi:10.1001/jama.287.11.1427

19. Lenders JW, Keiser HR, Goldstein DS, Willemsen JJ, Friberg P, Jacobs MS et al. Plasma metanephrines in the diagnosis of pheochromocytoma. Ann Intern Med. 1995;123(2):101–109.

20. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo AP, Grossman AB et al. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. October 2005. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. 2007;3(2):92–102.

21. Lenders JW, Pacak K, Eisenhofer G. New advances in the biochemical diagnosis of pheochromocytoma: moving beyond catecholamines. Ann N Y Acad Sci. 2002;970:29–40. doi:10.1111/j.1749-6632.2002.tb04410.x

22. Kline TG, Boyd J, Sadrzadeh HSM, Leung AA. Inpatient measurements of urine metanephrines are indistinguishable from pheochromocytoma: retrospective cohort study. Am J Med. 2021;134(8):1039–1046.

23. van Berkel A, Lenders JWM, Timmers HJLM. Biochemical diagnosis of phaeochromocytoma and paraganglioma. Eur J Endocrinol. 2014;170(3):R109–R119. doi:10.1530/EJE-13-0882

24. Yu R, Wei M. False positive test results for pheochromocytoma from 2000 to 2008. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2010;118(9):577–585.

25. de Jong WH, Eisenhofer G, Post WJ, Muskiet FA, de Vries EG, Kema IP. Dietary influences on plasma and urinary metanephrines: implications for diagnosis of catecholamine-producing tumors. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2841–2849. doi:10.1210/jc.2009-0303

26. Jain A, Baracco R, Kapur G. Pheochromocytoma and paraganglioma-an update on diagnosis, evaluation, and management. Pediatr Nephrol. 2020;35(4):581–594. doi:10.1007/s00467-018-4181-2

27. Mariani-Costantini R, editor. Paraganglioma. A multidisciplinary approach [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications, 2019. doi:10.15586/paraganglioma.2019

28. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, Friberg P, Lenders JW, Keiser HR et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma:how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2656–2666. doi:10.1210/jc.2002-030005

29. Sbardella E, Grossman AB. Pheochromocytoma: an approach to diagnosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2020;34(2):101346. doi:10.1016/j.beem.2019.101346

30. Algerciras-Schimnich A, Preissner CM, Young WF, Singh RJ, Grebe SKG. Plasma chromogranin A or urine fractionated metanephrines follow-up testing improves the diagnostic accuracy of plasma fractionated metanephrines for pheochromocytoma. J Clin Endocr Metab. 2008;93(1):91–95.

31. Carbonero RG, Teresa FM, Mercader-Cidoncha E, Mitjavila-Casanovas M, Robledo M, Tena I et al. Multidisciplinary practice guidelines for the diagnosis,genetic counseling and treatment of pheochromocytomas and paragangliomas. Clin Transl Oncol. 2021;23(10):1995–2019. doi:10.1007/s12094-021-02622-9

32. Bílek R, Vlček P, Šafařík L, Michalský D, Novák K, Dušková J et al. Chromogranin A in the laboratory diagnosis of pheochromocytoma and paraganglioma. Cancers (Basel). 2019;11(4):586. doi:10.3390/cancers11040586

33. Al-Risi ES, Al-Essry FS, Mula-Abed WS. Chromogranin A as a biochemical marker for neuroendocrine tumors: a single center experience at royal hospital, Oman. Oman Med J. 2017;32(5):365–370. doi:10.5001/omj.2017.71

34. Mosli HH, Dennis A, Kocha W, Asher LJ, van Uum SHM. Effect of short-term proton pump inhibitor treatment and its discontinuation on chromogranin A in healthy subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(9):E1731–E1735.

35. Marotta V, Zatelli MC, Sciammarella C, Ambrosio MR, Bondanelli M, Colao A et al. Chromogranin A as circulating marker for diagnosis and management of neuroendocrine neoplasms: More flaws than fame. Endocr Relat Cancer. 2018;25(1):R11–R29. doi:10.1530/ERC-17-0269

36. Modlin IM, Gustafsson BI, Moss SF, Pavel M, Tsolakis AV, Kidd M. Chromogranin A-biological function and clinical utility in neuro endocrine tumor disease. Ann Surg Oncol. 2010;17(9):2427–2443. doi:10.1245/s10434-010-1006-3

37. Estensen ME, Hognestad A, Syversen U, Squire I, Ng L, Kjekshus J et al. Prognostic value of plasma chromogranin A levels in patients with complicated myocardial infarction. Am Heart J. 2006;152(5):927.e1-927.e6.

38. Jansson AM, Rosjo H, Omland T, Karlsson T, Hartford M, Flyvbjerg A et al. Prognostic value of circulating chromogranin A levels in acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2009;30(1):25–32.

39. O’Сonnor DT, Pandlan MR, Carlton E, Cervenka JH, Hslao RJ. Rapid radioimmunoassay of circulating chromogranin A: in vitro stability, exploration of the neuroendocrine character of neoplasia, and assessment of the effects of organ failure. Clin Chem. 1989;35(8):1631–1637.

40. Bílek R, Zelinka T, Vlček P, Dušková J, Michalský D, Novák K et al. Radioimmunoassay of chromogranin A and free metanephrines in diagnosis of pheochromocytoma. Physiol Res. 2017;66(Suppl3):S397–S408. doi:10.33549/physiolres.933719

41. Grossrubatscher E, Dalino P, Vignati F, Gambacorta M, Pugliese R, Boniardi M et al. The role of chromogranin A in the management of patients with phaeochromocytoma. Clin Endocrinol (Oxf). 2006;65(3):287–293. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02591.x

42. Hirsch D, Grossman A, Nadler V, Alboim S, Tsvetov G. Pheochromocytoma: Positive predictive values of mildly elevated urinary fractionated metanephrines in a large cohort of community dwelling patients. J Clin Hypertens (Greenwich). 2019;21(10):1527–1533.

43. Campana D, Nori F, Piscitelli L, Morselli-Labate AM, Pezzilli R, Corinaldesi R et al. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendocrine tumors? J Clin Oncol. 2007;25(15):1967–1973. doi:10.1200/JCO.2006.10.1535

44. Di Giacinto P, Rota F, Rizza L, Campana D, Isidori A, Lania A et al. Chromogranin A: from laboratory to clinical aspects of patients with neuroendocrine tumors. Int J Endocrinol. 2018:2018;8126087. doi:10.1155/2018/8126087

45. Yang X, Yang Y, Li Z, Cheng C, Yang T, Wang C et al. Diagnostic value of circulating chromogranin a for neuroendocrine tumors: a systematic review and meta-analysis. PLoS ONE. 2015;10(4):e0124884. doi:10.1371/journal.pone.0124884

46. Andersen KF, Altaf R, Krarup-Hansen A, Kromann-Andersen B, Horn T, Christensen NJ et al. Malignant pheochromocytomas and paragangliomas — the importance of a multidisciplinary approach. Cancer Treat Rev. 2011;37(2):111–119. doi:10.1016/j.ctrv.2010.07.002

47. d’Herbomez M, Gouze V, Huglo D, Nocaudie M, Pattou F, Proye C et al. Chromogranin A assay and (131)I-MIBG scintigraphy for diagnosis and follow-up of pheochromocytoma. J Nucl Med. 2001;42(7):993–997.

48. Hsiao RJ, Parmer RJ, Takiyyuddin MA, O’Connor DT. Chromogranin A storage and secretion: sensitivity and specificity for the diagnosis of pheochromocytoma. Medicine (Baltimore). 1991;70(1):33–45.

49. Cyranska-Chyrek E, Szczepanek-Parulska E, Olejarz M, Ruchala M. Malignancy risk and hormonal activity of adrenal incidentalomas in a large cohort of patients from a single tertiary reference center. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(10):1872.

50. Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, Tuschy U, Wallaschofski H, Fassnacht M et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol. 2009;161(2):355–361.

51. Bílek R, Šafařík L, Ciprová V, Vlcek P, Lisá L. Chromogranin A, a member of neuroendocrine secretory proteins as a selective marker for laboratory diagnosis of pheochromocytoma. Physiol Res. 2008;57(Suppl1):171–179. doi:10.33549/physiolres.931502

52. Giovanella L, Squin N, Ghelfo A, Ceriani L. Chromogranin A immunoradiometric assay in diagnosis of pheochromocytoma: comparison with plasma metanephrines and 123I-MIBG scan. Q J Nucl Med Mol Imaging. 2006;50(4):344–347.