Новые лекарственные средства для лечения резистентной артериальной гипертензии: нестероидный антагонист минералкортикоидных рецепторов финеренон и ингибитор альдостеронсинтазы баксдростат

Включение спиронолактона в антигипертензивную терапию не обеспечивает контроль артериального давления (АД) у значительной части пациентов с резистентной артериальной гипертензией (АГ) и сопровождается повышенным риском развития гиперкалиемии и осложнений, связанных с блокадой рецепторов мужских и женских половых гормонов. В связи с этим ведется поиск новых лекарственных средств, которые не только способны эффективно контролировать АД в этой популяции пациентов, но и отличаются от своих предшественников более благоприятным профилем безопасности. Наиболее перспективными из них являются новые лекарственные препараты, избирательно подавляющие активность гормональной системы альдостеронсинтаза-альдостерон-минералкортикоидный рецептор, избыточная активность которой лежит в основе формирования резистентной АГ. В обзоре представлены данные об особенностях фармакокинетики и результаты клинических исследований, полученные у пациентов с резистентной АГ при оценке эффективности и безопасности применения нового нестероидного антагониста минералкортикоидных рецепторов финеренона и селективного ингибитора альдостеронсинтазы баксдростата.

1. Mancia G, Kreutz R, Brunstrom M, Burnier M, Grassi G, Januszewits A et al. 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of hypertension: endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens. 2023;41(12):1874–2071. doi:10.1097/HJH.0000000000003480

2. Sim JJ, Bhandari SK, Shi J, Liu IL, Calhoun DA, McGlynn EA et al. Characteristics of resistant hypertension in large, ethnically diverse hypertension population of an integrated health system. Mayo Clin Pro. 2013;88(10):1099–1107. doi:10.1016/j.mayocp.2013.06.017

3. An J, Sim JJ, Calhoun DA, Liu R, Wei R, Zhou H et al. Apparent treatment-resistant hypertension: characteristics and prevalence in real-world environment of an integrated health system. J Hypertens. 2020;38(8):1603–1611. doi:10.1097/HYH.0000000000002419

4. An J, Tamura MK, Odden MC, Ni L, Thomas IC, Monthez-Rath ME et al. Prevalence of apparent treatment-resistant hypertension in chronic kidney disease in two large US Health Care Systems. Clin J Am Soc Nephrol. 2022;17(10):1457–1466. doi:10.2215/CJN.04110422

5. Gaddam KK, Nishizaka MK, Pratt-Ubunama MP, Pimenta E, Aban I, Oparil S et al. Characterization of resistant hypertension: association between resistant hypertension, aldosterone, and persistent intravascular volume expansion. Arch Intern Med. 2008;168(11):1159–1164. doi:10.1001/archinte.168.11.159

6. Gray Z, Tu W, Chertow GM, Bhalla V. Aldosterone sensitivity: an opportunity to explore the pathogenesis of hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2021;320(3):F325–F335. doi:10.1152/ajprenal.00415.2020

7. Pavlov TC, StaruschenkoA. Involvement of ENaC in the development of salt-sensitive hypertension. Am J Physiol Renal Physiol. 2017;313(2):F135–F140. doi:10.1152/ajprenal.00427.2016

8. Кузьмин О. Б., Бучнева Н. В., Жежа В. В., Сердюк С. В. Неконтролируемая артериальная гипертензия: почка, нейрогормональный дисбаланс и подходы к антигипертензивной лекарственной терапии. Кардиология. 2019;59(12):64–71. doi:10.18087/cardio.2019.n547

9. Bovee DM, Cuevas CA, Zietse R, Danser AJ, Colafella AM, Hoorn EJ. Salt-sensitive hypertension in chronic kidney disease: distal tubular mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol. 2020;319(5): F729–F745. doi:10.1152/ajprenal.00407.2020

10. Williams B, McDonald TM, Morant S, Webb DJ, Sever P, McInnes G et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazozin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomized, double-blind crossover trial. Lancet. 2015:386(10008):2059–2068. doi:10.1016/S0140-6736(15)00257-3

11. Krieger EM, Drager EF, Giorgi DM, Pereira AC, Barreto-Filho JA, Noguera AR et al. Shironolactone versus clonidine as a fourth-drug therapy for resistant hypertension: the ReHOT randomized study (Resistant Hypertension Optimal Treatment). Hypertension. 2018;71(4):681–690. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10662

12. Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В., Шляхто Е. В., Арутюнов Г. П., Баранова Е. И. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786

13. Unger T, Borghi C, Charchar F, Khan NA, Poulter NR, Prabhakaran D et al. 2020 International society of hypertension global hypertension practice guidelines. Hypertension. 2020; 75(6):1334–1357. doi:10/1161/HYPERTENSIONAHA.120.15026

14. Schlaich MP, Bellet M, Weber MA, Danaietash P, Bakris GL, Flack JM et al. Dual endothelin antagonist aprocitentan for resistant hypertension (PRECISION): a multicentre, blinded, randomized, parallel-group, phase 3 trial. Lancet. 2022;400(10367):1927–1937. doi:10.1016/S01140-6736(22)-02034-7

15. Ferreira JP, Fitchett D, Ofstad AP, Kraus BJ, Wanner C, Zwiener I et al. Empagliflozin for patients with presumed resistant arterial hypertension: a post-hoc analysis of the EMPA-REG-OUTCOME trial. Am J Hypertens. 2020;33(12):1092–1101. doi:10.1093/ajh/hpaa073

16. Ferdinand KC, Balavoine F, Besse B, Black HR, Desbarndes S, Dittrich HC et al. Efficacy and safety of firibastat.Afirst-in class brain aminopeptidaseAinhibitor for treating hypertensive overweight patients of multiple ethnic origins. Circulation. 2019;140(2):138–146. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.119.040070

17. Кузьмин О. Б., Ландарь Л. Н., Сердюк С. В., Белянин В. В., Тулина Л. М. Резистентная артериальная гипертензия: поиск новых подходов к антигипертензивной медикаментозной терапии. Артериальная гипертензия. 2021;27(3):309–317. doi:10.18705/1607-419X-2021-3-309-317

18. Kawarazaki W, Fujita T.Aberrant Rac1-minerlcorticoid receptor pathways in salt-sensitive hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2013;40(2):929–936. doi:10.1111/1440-1681.12177

19. Bovee DM, Cuevas CA, Zietse R, DancerAH, Colafella KM, Hoorn EJ. Salt-sensitive hypertension in chronic kidney disease: distal tubular mechanisms. Am J Physiol Renal Physiol. 2020; 319(5):F729–F745. doi:10.1152/ajprenal.00407.2020

20. Amazit L, Le Billan F, Kolkhof P, Lamribet K, Veingchareun S, Fay MR et al. Finerenone impedes aldosterone-dependent nuclear import of the mineralcorticoid receptor and prevents genomic recruitment of steroid receptor coactivator-1. J Biol Chem. 2015;290(36):21876–21889. doi:10.1074/jbcM115-657957

21. Barfacker R, KuhlA, HilischA, Grosser R, Figuerova-Perez S, Neckroth H et al. Discovery of BAY94–8862: a nonsteroidal antagonist of the mineralcorticoid receptor for treatment of cardiorenal diseases. Chem Med Chem. 2012;7(8):1385–1403. doi:10.1002/cmdc.201200081

22. Heinig R, Essing T. The pharmacokinetics of the nonsteroidal mineralcorticoid receptor antagonist finerenone. Clin Pharmacokinet. 2023;62(12):1673–1693. doi:10.1007/s40262-023-01312-9

23. Agarwal R, Anker CD, Bakris G, Filippatos G, Pitt B, Rossing P et al. Investigating new treatment opportunities for patients with chronic kidney disease in type 2 diabetes: the role of finerenone. Nephrol Dial Transplant. 2022;37(6):1014–1023. doi:10.1093/ndt/gfaa294

24. Agarwal R, Kolkhof P, Bakris G, Buersachs J, Haller H, Wada T et al. Steroidal and nonsteroidal mineralcorticoid receptor antagonists in cardiorenal medicine. Eur Heart J. 2021;42(2):152–161. doi:0.1093/eurheartj/ehaa736

25. Tezuka Y, Ito S.The time to reconsider mineralcorticoid blocking strategy: arrival of nonsteroidal mineralcorticoid receptor blockers. Curr Hypertens Res. 2022;24(7):215–224. doi:10.1007/s11906-022-01177-6

26. Marx N, Muller-Wieland D, Verket M, SchuttK. Management of cardiovascular diseases in patients with diabetes: ESC guidelines 2023. Herz. 2024;49(1)15–18. doi:10.1007/s00059-023-05218-x. Epub 2023 Oct 25

27. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker CD, Bakris G, Rossing P et al. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med. 2021;385(24):2250–2263. doi:10.1056/NEJMoa2110956

28. Bakris G, Agarwal R, Anker CD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P et al. Effect of finerenone on chronic kidney disease outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2020;383(23):2219–2229. doi:10.1056/NEJMoa2025845

29. Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, Anker CD, Rossing P, Joseph A et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis. Eur Heart J. 2022;43(6):474–684. doi:10.1093/eurheartj/ehab777

30. Sarafidis P, Iatridi F, Ferro C, Alexandrou ME, Fernandes B, Kanbay M et al. Mineralcorticoid receptor antagonists use in chronic kidney disease with type 2 diabetes: a clinical practice document by the European Best Practice (ERBP) board of the European Renal Association (ERA). Clin Kidney J. 2023;16(11):1885–1907. doi:10.1093/ckj/sfad139

31. Beldhuis IE, Myhre PL, Claggett B, Damman K, Fang JC, Lewis EF et al. Efficacy and safety of spironolactone in patients with HFpEF and chronic kidney disease. JACC Heart Fail. 2019;7(1):25–32. doi:10.1016/j.jchf.2018.10.017

32. Williams B, Mancia G, Spiering W, Rosei EA, Azizi M, Burnier M et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021–3104. doi:10.1093/eurheartj/ehy339

33. Agarwal R, Ruilope LM, Ruiz-Hurtado G, Haller H, Schmieder E, Anker SD et al. Effect of finerenone on ambulatory blood pressure in chronic kidney disease in type 2 diabetes. J Hypertens. 2023;41(2):295–302. doi:10.1097/0000000000003330

34. Agarwal R, Rossignol P, Romero A, Garza D, Mayo MR, Warren S et al. Patiomer versus placebo to enable spironolactone use in patients with resistant hypertension and chronic kidney disease (AMBER): a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10208):1540–1550. doi:10.1016/S01140-6736(19)32135-X

35. Agarwal R, Pitt B, Palmer B, Kovesdy CP, Burgess E, Filippatos G et al. A comparative post hoc analysis of finerenone and spironolactone in resistant hypertension in moderate-to-advanced chronic kidney disease. Clin Kidney. 2022;16(2):293–302. doi:10.1093/ckj/sfac234

36. Bogman K, Schwab D, Delporte ML, Palermo G, Amrein K, Mohr S et al. Preclinical and early clinical profile of highly selective and potent oral inhibitor of aldosterone synthase (CYP11B2). Hypertension. 2017;69(1):189–196. doi:10/1161/HYPERTENSIONAHA.116.07716

37. Freeman MW, Bond M, Murphy B, Hui J, Isaacsohn J. Result from phase 1, randomized, double-blind, multiple ascending dose study characterizing the pharmacokinetics and demonstrating the safety and selectivity of aldosterone synthase inhibitor baxdrostat in healthy volunteers. Hypertens Res. 2023;46(1):108–118. doi:10.1038/s41440-022-01070-4

38. Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, Pater M, Isaacsohn J, Pearce C et al. Phase 2 trial of baxdrostat for treatment-resistant hypertension. N Engl J Med. 2023;388(5):395–405. doi:10.1056/NEJMoa2213169

39. AstraZeneca. A study to investigate the efficacy and safety of baxdrostat in participants with uncontrolled hypertension on two or more medications including participants with resistant hypertension (BaxHTN). ClinicalTrials.gov. NCT06034743