Микробиом и атеросклероз: состояние проблемы

Цель исследования — изучение современных представлений о влиянии микробиома кишечника, ротовой полости и атеросклеротической бляшки на развитие и прогрессирование атеросклероза (АС). Материалы и методы. Литературный обзор осуществлен путем анализа научных публикаций в PubMed, метаанализов, рандомизированных клинических исследований, а также рекомендаций и обзорных статей за период с 1997 по 2024 год. В данном обзоре рассмотрены современные представления о вышеупомянутых нетрадиционных факторах риска (ФР) АС. Заключение. АС — заболевание с многофакторным патогенезом. Понимание роли как классических, так и неклассических ФР в развитии атеросклеротического поражения сосудов имеет большое значение для разработки эффективных профилактических и терапевтических мер. Среди неклассических ФР АС можно выделить роль микробиома кишечника и ротовой полости. К основополагающим механизмам влияния микробиоты ротовой полости и кишечника на развитие АС можно отнести следующие: прямое повреждающее действие липополисахаридов и бактериальных токсинов на сосудистую стенку, влияние микробных метаболитов и повышенной проницаемости кишечной стенки на транслокацию бактериальных токсинов в системный кровоток, а также развитие хронического низкоуровневого системного воспаления и эндотелиальной дисфункции. В данном обзоре рассмотрены современные представления о вышеописанных нетрадиционных ФР АС.

1. GBD 2017 Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national age-sex specific mortality for 282 causes of death in 195 countries and territories, 1980–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018; 392(10159):1736–1788. doi:10.1016/S0140-6736(18)32203-7

2. Баранов Э. Ф., Безбородова Т. С., Бобылев С. Н., Ваган И.С., ГохбергЛ. М., ГригорьевЛ. М. и др. Российский статистический ежегодник. Стат. сб. Росстат. М., 2021. 692 с.

3. БойцовС. А., Погосова Н. В., Аншелес А. А., Бадтиева В. А., Балахонова Т. В., Барбараш О. Л. и др. Кардиоваскулярная профилактика 2022. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5): 5452. doi:10.15829/1560-4071-2023-5452

4. Ramji DP. Atherosclerosis: methods and protocols, methods in molecular biology. Humana Press. 2022;2419:3–19. doi:10.1007/978-1-0716-1924-7_1

5. Cimmino G, Muscoli S, De Rosa S, Cesaro A, Perrone MA, Selvaggio S et al. Pathogenesis of Atherosclerosis Working Group of The Italian Society of Cardiology. Evolving concepts in the pathophysiology of atherosclerosis: from endothelial dysfunction to thrombus formation through multiple shades of inflammation. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2023;24(Suppl2):e156e167. doi:10.2459/JCM.0000000000001450

6. ЕжовМ.В., КухарчукВ.В., СергиенкоИ.В., АлиеваА.С., АнциферовМ.Б., АншелесА.А. и др. Нарушения липидного обмена. Клинические рекомендации 2023. Российский кардиологический журнал. 2023;28(5):5471. doi:10.15829/1560-4071-2023-5471

7. Чернявский М. А., Иртюга О. Б., Янишевский С. Н., Алиева А. С., Самочерных К. А., Абрамов К. Б. и др. Российский консенсус по диагностике и лечению пациентов со стенозом сонных артерий. Российский кардиологический журнал. 2022;27(11):5284. doi:10.15829/1560-4071-2022-5284

8. Сусанин Н. В., Чернявский М. А., Ванюркин А. Г., Соловьев В. А., Белова Ю. К., Одинцов Н. С. Гибридная реваскуляризация хронической окклюзии аортобедренного сегмента у пациента с критической ишемией нижних конечностей и ишемической болезнью сердца. Трансляционная медицина. 2022;9(3):5–12. doi:10.18705/2311-4495-2022-9-3-5-12

9. Чернявский М. А., Артемова А. С., Сусанин Н. В., Ванюркин А. Г. Гибридная реваскуляризация при многоуровневом поражении артерий нижних конечностей у молодого пациента. Эндоваскулярная хирургия. 2021;8(3):291–295. doi:10.24183/2409-4080-2021-8-3-291-295

10. Kassebaum NJ, Bernabé E, Dahiya M, Bhandari B, Murray CJ, MarcenesW.Global burden of severe periodontitis in 1990–2010: a systematic review and meta-regression. J Dent Res. 2014;93(11):1045–1053. doi:10.1177/0022034514552491

11. Sanz M, Marco Del Castillo A, Jepsen S, GonzalezJuanatey JR, D’Aiuto F, Bouchard P et al. Periodontitis and cardiovascular diseases: consensus report. J Clin Periodontol. 2020; 47(3):268–288. doi:10.1111/jcpe.13189

12. Dietrich T, Sharma P, Walter C, Weston C, BeckJ.The epidemiological evidence behind the association between periodontitis and incident atherosclerotic cardiovascular disease. J Clin Periodontol. 2013;40(Suppl14): S70–S84. doi:10.1111/jcpe.12062

13. Koren O, Spor A, Felin J, Fak F, Stombaugh J, Tremaroli V et al. Human oral, gut, and plaque microbiota in patients with atherosclerosis. Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(Suppl1):4592–4598. doi:10.1073/pnas.1011383107

14. Rath SK, Mukherjee M, Kaushik R, Sen S, RumarM.Periodontal pathogens in atheromatous plaque. Indian J Pathol Microbiol. 2014;57(2):259–264. doi:10.4103/0377-4929.134704

15. Mahendra J, Mahendra L, Felix J, Romanos GE. Genetic analysis of Porphyromonas gingivalis (fimA), Aggregatibacter actinomycetemcomitans, and red complex in coronary plaque. J Investig Clin Dent. 2014;5(3):201–207. doi:10.1111/jicd.12030

16. de Boer SP, Cheng JM, Rangé H, Garcia-Garcia HM, Heo JH, Akkerhuis KM et al. Antibodies to periodontal pathogens are associated with coronary plaque remodeling but not with vulnerability or burden. Atherosclerosis. 2014;237(1):84–91. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2014.08.050

17. Aimetti M, Romano F, NessiF.Microbiologic analysis of periodontal pockets and carotid atheromatous plaques in advanced chronic periodontitis patients. J Periodontol. 2007;78(9):1718– 1723. doi:10.1902/jop.2007.060473

18. Rao A, Lokesh J, D’Souza C, Prithvisagar KS, Subramanyam K, Karunasagar I et al. Metagenomic analysis to uncover the subgingival and atherosclerotic plaque microbiota in patients with coronary artery disease. Indian J Microbiol. 2023;63(3):281–290. doi:10.1007/s12088-023-01082-9

19. Jie Z, Xia H, Zhong SL, Reng Q, Li S, Liang S et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat Commun. 2017;8(1):845. doi:10.1038/s41467-017-00900-1

20. Cui L, Zhao T, Hu H, Zhang W, HuaX.Association study of gut flora in coronary heart disease through high-throughput sequencing. Biomed Res Int. 2017;2017:3796359. doi:10.1155/2017/3796359

21. Ji L, Chen S, Gu G, Zhou J, Wang W, Ren J et al. Exploration of crucial mediators for carotid atherosclerosis pathogenesis through Integration of microbiome, metabolome, and transcriptome. Front Physiol. 2021;12:645212. doi:10.3389/fphys.2021.645212

22. Chen J, Qin Q, Yan S, Yang Y, Yan G, Li T et al. Gut microbiome alterations in patients with carotid atherosclerosis. Front Cardiovasc Med. 2021;8:739093. doi:10.3389/fcvm.2021.739093

23. Szabo H, Hernyes A, Piroska M, Ligeti B, Fussy P, Zoldi L et al. Association between gut microbial diversity and carotid intima-media thickness. Medicina (Kaunas). 2021;57(3):195. doi:10.3390/medicina57030195

24. Zhu S, Xu K, Jiang Y, Zhu C, Suo C, Cui M et al. The gut microbiome in subclinical atherosclerosis: a population-based multiphenotype analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;61(1):258– 269. doi:10.1093/rheumatology/keab309

25. Liu H, Chen X, Hu X, Niu H, Tian R, Wang H et al. Alterations in the gut microbiome and metabolism with coronary artery disease severity. Microbiome. 2019;7(1):68. doi:10.1186/s40168-019-0683-9

26. Chen XF, Chen X, TangX.Short-chain fatty acid, acylation and cardiovascular diseases. Clin Sci (Lond). 2020;134(6):657– 676. doi:10.1042/CS20200128

27. Kazemian N, Mahmoudi M, Halperin F, Wu JC, PakpourS. Gut microbiota and cardiovascular disease: opportunities and challenges. Microbiome. 2020;8(1):36. doi:10.1186/s40168-020-00821-0

28. Sekimoto H, Shimada O, Makanishi M, Nakano T, KatayamaO.Interrelationship between serum and fecal sterols. Jpn J Med. 1983;22(1):14–20. doi:10.2169/internalmedicine1962.22.14

29. Zhu Y, Li Q, JiangH.Gut microbiota in atherosclerosis: focus on trimethylamine N-oxide. APMIS. 2020;128(5):353–366. doi:10.1111/apm.13038

30. Loffredo L, Ivanov V, Ciobanu N, Deseatnicova E, Gutu E, Mudrea L et al. Is There an association between atherosclerotic burden, oxidative stress, and gut-derived lipopolysaccharides? Antioxid Redox Signal. 2020. doi:10.1089/ars.2020.8109

31. Bennett BJ, de Aguiar Vallim TQ, Wang Z, Shih DM, Meng Y, Gregory J et al. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013;17(1):49–60. doi:10.1016/j.cmet.2012.12.011

32. Schiattarella GG, Sannino A, Toscano E, Giugliano G, Gargiulo G, Franzone A et al. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: a systematic review and dose-response meta-analysis. Eur HeartJ. 2017;38(39):2948–2956. doi:10.1093/eurheartj/ehx342

33. Wang Z, Klipfell E, Bennett BJ, Koeth R, Levison BS, Dugar B et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011;472(7341):57–63. doi:10.1038/nature09922

34. Heianza Y, Ma W, DiDonato JA, Sun Q, Rimm EB, Hu FB et al. Long-term changes in gut microbial metabolite trimethylamine-N-oxide and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol. 2020;75(7):763–772. doi:10.1016/j.jacc.2019.11.060

35. Nemet I, Saha PP, Gupta N, Zhu W, Romano KA, Skye SM et al. A cardiovascular disease-linked gut microbial metabolite acts via adrenergic receptors. Cell. 2020;180(5):862–877.e22. doi:10.1016/j.cell.2020.02.016

36. Yu F, Li X, Feng X, Wei M, Luo Y, Zhao T et al. Phenylacetylglutamine, a novel biomarker in acute ischemic stroke. Front Cardiovasc Med. 2021;8:798765. doi:10.3389/fcvm.2021.798765

37. Qi S, Luo X, Liu S, Ling B, JinH.The critical effect of bile acids in atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol. 2022;80(4):562– 573. doi:10.1097/FJC.0000000000001320

38. Cason CA, Dolan KT, Sharma G, Tao M, Kulkarni R, Helenowski IB et al. Plasma microbiome-modulated indole- and phenyl-derived metabolites associate with advanced atherosclerosis and postoperative outcomes. J Vasc Surg. 2018;68(5):1552– 1562.e7. doi:10.1016/j.jvs.2017.09.029

39. Xue H, Chen X, Yu C, Deng Y, Zhang Y, Chen S et al. Gut microbially produced indole3propionic acid inhibits atherosclerosis by promoting reverse cholesterol transport and its deficiency is causally related to atherosclerotic cardiovascular disease. Circ Res. 2022;131(5):404–420. doi:10.1161/CIRCRESAHA.122.321253

40. Balasubramanian R, Paynter NP, Giulianini F, Manson JE, Zhao Y, Chen JC et al. Metabolomic profiles associated with all-cause mortality in the women’s health initiative. Int J Epidemiol. 2020;49(1):289–300. doi:10.1093/ije/dyz211

41. Duttaroy AK. Role of gut microbiota and their metabolites on atherosclerosis, hypertension and human blood platelet function: a review. Nutrients. 2021;13(1):144. doi:10.3390/nu13010144

42. Wang Z, Tang WH, Buffa JA, Fu X, Britt EB, Koeth RA et al. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide. Eur HeartJ. 2014;35(14):904–910. doi:10.1093/eurheartj/ehu002

43. Chen WY, Wang M, Zhang J, Barve SS, McClain CJ, Joshi-BarveS.Acrolein disrupts tight junction proteins and causes endoplasmic reticulum stress-mediated epithelial cell death leading to intestinal barrier dysfunction and permeability. Am J Pathol. 2017;187(12):2686–2697. doi:10.1016/j.ajpath.2017.08.015

44. Wang W, Uzzau S, Goldblum SE, FasanoA. Human zonulin, a potential modulator of intestinal tight junctions. J Cell Sci. 2000;113(24):4435–4430. doi:10.1242/jcs.113.24.4435

45. Zhang D, Zhang L, Zheng Y, Yue F, Russell RD, ZengY. Circulating zonulin levels in newly diagnosed Chinese type 2 diabetes patients. Diabetes Res Clin Pract. 2014;106(2):312–318. doi:10.1016/j.diabres.2014.08.017

46. Zhang D, Zhang L, Yue F, Zheng Y, RussellR. Serum zonulin is elevated in women with polycystic ovary syndrome and correlates with insulin resistance and severity of anovulation. Eur J Endocrinol. 2015;172(1):29–36. doi:10.1530/EJE-14-0589

47. Moreno-Navarrete JM, Sabater M, Ortega F, Ricart W, Fernandez-Real JM. Circulating zonulin, a marker of intestinal permeability, is increased in association with obesity-associated insulin resistance. PLoS One. 2012;7(5):e37160. doi:10.1371/journal.pone.0037160

48. Li C, Gao M, Zhang W, Chen C, Zhou F, Hu Z et al. Zonulin regulates intestinal permeability and facilitates enteric bacteria permeation in coronary artery disease. Sci Rep. 2016;6:29142. doi:10.1038/srep29142

49. Carrera-Bastos P, Picazo Ó, Fontes-Villalba M, ParejaGaleano H, Lindeberg S, Martinez-Selles M et al. Serum zonulin and endotoxin levels in exceptional longevity versus precocious myocardial Infarction. Aging Dis. 2018;9(2):317–321. doi:10.14336/AD.2017.0630

50. Beutler B, Rietschel ET. Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin. Nat Rev Immunol. 2003;3(2):169–176. doi:10.1038/nri1004

51. Nesci A, Carnuccio C, Ruggieri V, D’Alessandro A, Di Giorgio A, Santoro L et al. Gut microbiota and cardiovascular disease: evidence on the metabolic and inflammatory background of a complex relationship. Int J Mol Sci. 2023;24(10):9087. doi:10.3390/ijms24109087

52. Jonsson MK, Sundlisæter NP, Nordal HH, Hammer HB, Aga AB, Olsen IC et al. Calprotectin as a marker of inflammation in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2017;76(12):2031–2037. doi:10.1136/annrheumdis-2017-211695

53. Sakuma M, Tanaka A, Kotooka N, Hikichi Y, Toyoda S, Abe S et al. Myeloid-related protein8/14 in acute coronary syndrome. Int J Cardiol. 2017;249:25–31. doi:10.1016/j.ijcard.2017.09.020

54. Saenz-Pipaon G, San Martín P, Planell N, Maillo A, Ravassa S, Vilas-Zornoza A et al. Functional and transcriptomic analysis of extracellular vesicles identifies calprotectin as a new prognostic marker in peripheral arterial disease (PAD). J Extracell Vesicles. 2020;9(1):1729646. doi:10.1080/20013078.2020.1729646

55. Marta-Enguita J, Navarro-Oviedo M, Rubio-Baines I, Aymerich N, Herrera M, Zandio B et al. Association of calprotectin with other inflammatory parameters in the prediction of mortality for ischemic stroke. J Neuroinflammation. 2021;18(1):3. doi:10.1186/s12974-020-02047-1

56. Chatzopoulos A, Tzani AI, Doulamis IP, Konstantopoulos PS, Birmpa D, Verikokos C et al. Dynamic changes in calprotectin and its correlation with traditional markers of oxidative stress in patients with acute ischemic stroke. Hellenic J Cardiol. 2017;58(6):456–458. doi:10.1016/j.hjc.2017.07.002

57. Колесова Е. П., Усольцев Д. А., Могучая Е. В., Бояринова М. А., Ерина А. М., Толкунова К. М. и др. Связь уровня фекального зонулина и кальпротектина с факторами сердечно-сосудистого риска и поражением органов-мишеней в выборке пациентов с метаболическими нарушениями. Российский кардиологический журнал. 2023;28(11):5569. doi:10.15829/15604071-2023-5569

58. Маслянский А. Л., Пенин И. Н., Чешуина М. Д., Тришина И. Н., Новикова А. Н., Колесова Е. П. и др. Общие закономерности продукции цитокинов и хемокинов у больных диффузными заболеваниями соединительной ткани, воспалительными артропатиями и атеросклерозом. Цитокины и воспаление 2014;13(3):9–21

59. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352(16):1685–1695. doi:10.1056/NEJMra043430

60. Armingohar Z, Jorgensen JJ, Kristoffersen AK, AbeshaBelay E, Olsen I.Bacteria and bacterial DNA in atherosclerotic plaque and aneurysmal wall biopsies from patients with and without periodontitis. J Oral Microbiol. 2014;6. doi:10.3402/jom.v6.23408

61. Li C, Gao M, Zhang W, Chen C, Zhou F, Hu Z et al. Zonulin regulates intestinal permeability and facilitates enteric bacteria permeation in coronary artery disease. Sci Rep. 2016;6:29142. doi:10.1038/srep29142

62. Lv H, Zhang Z, Fu B, Li Z, Yin T, Liu C et al. Characteristics of the gut microbiota of patients with symptomatic carotid atherosclerotic plaques positive for bacterial genetic material. Front Cell Infect Microbiol. 2024;13:1296554. doi:10.3389/fcimb.2023.1296554

63. Roth GA, Mensah GA, Johnson CO, Addolorato G, Ammirati E, Baddour LM et al. GBD-NHLBI-JACC Global Burden of Cardiovascular Diseases Writing Group. Global burden of cardiovascular diseases and risk factors, 1990–2019: update from the GBD 2019 study. J Am Coll Cardiol. 2020;76(25):2982–3021. doi:10.1016/j.jacc.2020.11.010

64. Ott SJ, El Mokhtari NE, Musfeldt M, Hellmig S, Freitag S, Rehman Aet al. Detection of diverse bacterial signatures in atherosclerotic lesions of patients with coronary heart disease. Circulation. 2006;113(7):929–937. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.579979

65. Tan J, McKenzie C, Potamitis M, Thorburn AN, Mackay CR, MaciaL.The role of short-chain fatty acids in health and disease. Adv Immunol. 2014;121:91–119. doi:10.1016/B978-0-12-800100-4.00003-9

66. Ghosh SS, Wang J, Yannie PJ, GhoshS.Intestinal barrier dysfunction, LPS translocation, and disease development. J Endocr Soc. 2020;4(2): bvz039. doi:10.1210/jendso/bvz039

67. Brandsma E, Kloosterhuis NJ, Koster M, Dekker DC, Gijbels MJJ, van der Velden S et al. A Proinflammatory gut microbiota increases systemic inflammation and accelerates atherosclerosis. Circ Res. 2019;124(1):94–100. doi:10.1161/CIRCRESAHA.118.313234

68. Figuero E, Lindahl C, Marin MJ, Renvert S, Herrera D, Ohlsson O et al. Quantification of periodontal pathogens in vascular, blood, and subgin-gival samples from patients with peripheral arterial disease or abdominal aortic aneurysms. J Periodontol. 2014;85(9):1182–1193. doi:10.1902/jop.2014.130604

69. Szulc M, Kustrzycki W, Janczak D, Michalowska D, Baczynska D, Radwan-Oczko M. Presence of periodontopathic bacteria DNA in atheromatous plaques from coronary and carotid arteries. Biomed Res Int. 2015;2015:825397. doi:10.1155/2015/825397

70. Brun A, Nuzzo A, Prouvost B, Diallo D, Hamdan S, Meseguer E et al. Oral microbiota and atherothrombotic carotid plaque vulnerability in periodontitis patients. A cross-sectional study. J Periodontal Res. 2021;56(2):339–350. doi:10.1111/jre.12826

71. Romano F, Barbui A, AimettiM.Periodontal pathogens in periodontal pockets and in carotid atheromatous plaques. Minerva Stomatol. 2007;56(4):169–179.

72. Cairo F, Gaeta C, Dorigo W, Oggioni MR, Pratesi C, Plato GP et al. Periodontal pathogens in atheromatous plaques. A controlled clinical and laboratory trial. J Periodontal Res. 2004;39(6):442–446. doi:10.1111/j.1600-0765.2004.00761

73. Zhu Q, Gao R, Zhang Y, Pan D, Zhu Y, Zhang X et al. Dysbiosis signatures of gut microbiota in coronary artery disease. Physiol Genomics. 2018;50(10):893–903. doi:10.1152/physiolgenomics.00070.2018

74. Alhmoud T, Kumar A, Lo CC, Al-Sadi R, Clegg S, Alomari I et al. Investigating intestinal permeability and gut microbiota roles in acute coronary syndrome patients. Hum MicrobJ. 2019;13:100059. doi:10.1016/j.humic.2019.100059

75. Yoshida N, Emoto T, Yamashita T, Watanabe H, Hayashi T, Tabata T et al. Bacteroides vulgatus and bacteroides dorei reduce gut microbial lipopolysaccharide production and inhibit atherosclerosis. Circulation. 2018;138(22):2486–2498. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.118.033714