Генетические детерминанты ангиотензинпревращающего фермента: функциональность локусов как основа ассоциативных связей

Актуальность. Одним из важнейших регуляторов артериального давления является ангиотензинпревращающий фермент (АПФ). Высокий уровень АПФ обусловливает повышенный риск развития артериальной гипертензии (АГ) и других заболеваний. Получены GWAS-данные о генетических детерминантах АПФ, однако лишь часть из них находится в гене (рядом с геном) ACE, а значительная часть расположена в других регионах генома. Понимание механизмов, лежащих в основе связи GWAS-значимых полиморфизмов с уровнем/активностью АПФ, позволит значительно расширить использование этих локусов в научных исследованиях при изучении генетических детерминант патологических состояний, связанных с повышенным уровнем артериального давления (АД), и создаст предпосылки для их внедрения в практическую медицину как генетических маркеров риска развития АГ и других заболеваний.
Цель исследования — изучить функциональные эффекты однонуклеотидных полиморфных локусов (от англ. single nucleotide polymorphism, SNP), ассоциированных с уровнем/активностью АПФ по GWAS-данным.
Материалы и методы. Мы оценили функциональные эффекты GWAS-значимых полиморфизмов, ассо­циированных с уровнем/активностью АПФ, на основе анализа их эпигенетических влияний (база данных HaploReg v.4.2), связи с экспрессией (eQTL), альтернативным сплайсингом генов (sQTL) (использовалась база GTEx Portal V10), альтернативным полиаденилированием мРНК (aQTL) (использовалась база 3′aQTL- атлас), биологических путей и белковых взаимодействий (STRING, V12.0).
Результаты. Среди 14 GWAS- значимых для уровня/активности АПФ полиморфных локусов, часть SNP (n = 8, rs116112765, rs4968782, rs3730025, rs4308, rs4343, rs4353, rs4362, rs4363) локализуется в регионе гена АСЕ, они функционально связаны с 16 генами (ACE, TANC2, FTSJ3, PSMC5, KCNH6, DCAF7, CSH2, ACE3P, TCAM1P, SMARCD2, CYB561, PPIAP55, STRADA, EEF1DP7, TEX2, LIMD2) и могут оказывать на ген АСЕ непосредственное эпигенетическое, eQTL, sQTL, aQTL влияние. Другая часть GWAS-значимых для уровня/активности АПФ SNP (n = 6, rs7626301, rs8176746, rs507666, rs115478735, rs495828, rs11603123) расположена вне региона гена АСЕ и проявляет свои функциональные эффекты по отношению к другим 16 генам (HRG-AS1, HRG, LCN1P1, Y_RNA, ABO, ST3GAL4, KIRREL3, OBP2B, SURF6, SURF1, REXO4, DBH-AS1, MED22, DBH, MYMK, SLC2A6). Влияние этих локусов на уровень/активность АПФ, по-видимому, может реализовы­ваться через белковые продукты, кодируемые этими генами, которые участвуют в таких значимых для уровня/активности АПФ биологических путях, как образование АПФ в эндотелиальных клетках легких и клетках крови (через активирующее действие гормонов щитовидной железы и кальция); образование эндотелиальных клеток, в которых синтезируется АПФ, в процессе ангиогенеза и регенерации эндотелия; поддержание жизнеспособности клеток — продуцентов АПФ за счет регуляции их митотического цикла; обеспечение стабильности АПФ посредством сиалирования циркулирующего АПФ в плазме; дезактивация АПФ за счет регуляции уровня альбумина, который инактивирует АПФ.
Заключение. Предполагаемой медико-биологической основой, определяющей ассоциации GWAS-значимых для уровня/ак­тивности АПФ полиморфных локусов, может являться как их непосредственное эпигенетическое, eQTL, sQTL, aQTL влияние на данный ген (для SNP, расположенных в регионе гена АСЕ), так и биологические пути, в которые вовлечены белковые продукты, функционально связанные с этими локусами (для SNP, расположенных вне региона гена АСЕ).

1. Rudnicki M, Mayer G. Significance of genetic polymorphisms of the renin–angiotensin–aldosterone system in cardiovascular and renal disease. Pharmacogenomics. 2009;10:463–476. https://doi.org/10.2217/14622416.10.3.463

2. Jordan J, Kurschat C, Reuter H. Arterial hypertension: diagnosis and treatment. Dtsch. ÄrzteblattInt. 2018;115:557–568. https://doi.org/10.3238/arztebl.2018.0557

3. Иванова Т. А. Полиморфные локусы генов AC026703.1 и HFE ассоциированы с тяжелым течением гипертонической болезни. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):22–38. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-2

4. Sultan RH, Elesawy BH, Ali TM, Abdallah M, Assal HH, Ahmed AE, et al. Correlations between kidney and heart function bioindicators and the expressions of Toll-Like, ACE2, and NRP-1 receptors in COVID-19. Vaccines. 2022;10(7):1106. https://doi.org/10.3390/vaccines10071106

5. Иванова Т. А. Пол-специфические особенности межлокусных взаимодействий, определяющих подверженность к гипертонической болезни. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(1):53–68. https://doi.org/10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-3

6. Giani JF, Veiras LC, Shen JZY, Bernstein EA, Cao D, Okwan-Duodu D, et al. Novel roles of the renal angiotensin-converting enzyme. Mol Cell Endocrinol. 2021;529:111257. https://doi.org/10.1016/j.mce.2021.111257

7. Ribeiro-Oliveira A, Nogueira A.I, Pereira RM, Boas WWV, dos Santos RAS, Silva ACS. The renin–angiotensin system and diabetes: an update. Vasc Health Risk Manag. 2008;4:787–803.

8. Chung CM, Wang RY, Chen JW, Fann CS, Leu HB, Ho HY, et al. A genome-wide association study identifies new loci for ACE activity: potential implications for response to ACE inhibitor. Pharmacogenomics J. 2010;10(6):537–544. https://doi.org/10.1038/tpj.2009.70

9. Pietzner M, Wheeler E, Carrasco-Zanini J, Cortes A, Koprulu M, Wörheide MA, et al. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science. 2021;374(6569):eabj1541. https://doi.org/10.1126/science.abj1541

10. Камышникова Л. А., Ефремова О. А., Фентисов В. В., Болховитина О. А., Чурносов М. И. Генетические детерминанты уровня ангиотензинпревращающего фермента (данные полногеномных исследований). Артериальная гипертензия. 2024;30(6):537–552. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2024-2446

11. HaploReg v4.2 [cited 2024 December 4]. Available from: https://pubs.broadinstitute.org/mammals/haploreg/haploreg.php

12. Genotype-Tissue Expression (GTEx Portal V8) [cited 2024 December 4]. Available from: https://www.gtexportal.org/home/

13. 3′aQTL-atlas: an atlas of 3′UTR alternative polyadenylation quantitative trait loci across human normal tissues [cited 2024 December 4]. Available from: https://wlcb.oit.uci.edu/3aQTLatlas/

14. STRING V12.0 [cited 2024 December 4]. Available from: https://string-db.org/

15. Налесник Е. О. Ангиотензинпревращающий фермент: хорошо знакомый незнакомец. Часть II. Артериальная гипертензия. 2023;29(6):548–556. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2023-29-6-543-556

16. Martyniak A, Tomasik PJ. A new perspective on the reninangiotensin system. Diagnostics (Basel). 2023;13(1):16. https://doi.org/10.3390/diagnostics13010016

17. Налесник Е. О. Ангиотензинпревращающий фермент: хорошо знакомый незнакомец. Часть I. Артериальная гипертензия. 2023;29(4):353–370. https://doi.org/10.18705/1607-419X-2023-29-4-353-370

18. Bull HG, Thornberry NA, Cordes EH. Purification of angiotensin-converting enzyme from rabbit lung and human plasma by affinity chromatography. J Biol Chem. 1985;260(5):2963–2972.

19. Baudin B, Alves N, Pilon A, Bénéteau-Burnat B, Giboudeau J. Structural and biological roles of glycosylations in pulmonary angiotensin I-converting enzyme. Glycobiology. 1997;7(4):565–570. https://doi.org/10.1093/glycob/7.4.565

20. Данилов С. М. Конформационный фингерпринтинг с помощью моноклональных антител (на примере ангиотензинпревращающего фермента ‒ АПФ). Молекулярная биология 2017;51(6):1046–1061. https://doi.org/10.7868/S0026898417060155

21. Nehme A, Cerutti C, Dhaouadi N, Gustin MP, Courand P-Y, Zibara K, et al. Atlas of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in human: a transcriptomic meta-analysis. Sci Rep.2015;5:10035. https://doi.org/10.1038/srep10035

22. Fagyas M, Úri K, Siket IM, Fülöp GÁ, Csató V, Daragó A, et al. New perspectives in the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) II: albumin suppresses angiotensin converting enzyme (ACE) activity in human. PLoS One. 2014;9(4):e87844. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0087844

23. Kwok-Shing Wong M. Subchapter 42D — angiotensin converting enzyme. Editor(s): Ando H, Ukena K, Nagata S. Handbook of Hormones (Second Edition), Academic Press, 2021:505–508. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-820649-2.00128-5

24. Мамедов В. Н., Данилов С. М., Самоходская Л. М., Охоботов Д. А., Камалов Д. М., Мельников Н. А. и др. Фенотипирование ангиотензинпревращающего фермента предстательной железы при раке простаты и доброкачественной гиперплазии. Урология. 2020;5:20–27. https://doi.org/10.18565/urology.2020.5.20-27

25. Caron B, Patin E, Rotival M, Charbit B, Albert ML, Quintana-Murci L, et al. Milieu Intérieur Consortium. Integrative genetic and immune cell analysis of plasma proteins in healthy donors identifies novel associations involving primary immune deficiency genes. Genome Med. 2022;14(1):28. https://doi.org/10.1186/s13073-022-01032-y

26. Gudjonsson A, Gudmundsdottir V, Axelsson GT, Gudmundsson EF, Jonsson BG, Launer LJ, et al. A genome-wide association study of serum proteins reveals shared loci with common diseases. Nat Commun. 2022;13(1):480. https://doi.org/10.1038/s41467-021-27850-z

27. Kauwe JS, Bailey MH, Ridge PG, Perry R, Wadsworth ME, Hoyt KL, et al. Genome-wide association study of CSF levels of 59 Alzheimer's disease candidate proteins: significant associations with proteins involved in amyloid processing and inflammation. PLoS Genet. 2014;10(10):e1004758. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1004758

28. Bone WP, Siewert KM, Jha A, Klarin D, Damrauer SM, The VA Million Veteran Program, et al. Multi-trait association studies discover pleiotropic loci between Alzheimer's disease and cardiometabolic traits. Alzheimers Res Ther. 2021;13(1):34. https://doi.org/10.1186/s13195-021-00773-z

29. Surapaneni A, Schlosser P, Zhou L, Liu C, Chatterjee N, Arking DE, et al. Identification of 969 protein quantitative trait loci in an African American population with kidney disease attributed to hypertension. Kidney Int. 2022;102(5):1167–1177. https://doi.org/10.1016/j.kint.2022.07.005

30. Kitano M, Kizuka Y, Sobajima T, Nakano M, Nakajima K, Misaki R, et al. Rab11-mediated post-Golgi transport of the sialyltransferase ST3GAL4 suggests a new mechanism for regulating glycosylation. J Biol Chem. 2021;296:100354. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100354

31. Folkersen L, Gustafsson S, Wang Q, Hansen DH, Hedman ÅK, Schork A, et al. Genomic and drug target evaluation of 90 cardiovascular proteins in 30,931 individuals. Nat Metab. 2020;2(10):1135–1148. https://doi.org/10.1038/s42255-020-00287-2

32. Barondes SH, Cooper DN, Gitt MA, Leffler H. Galectins. Structure and function of a large family of animal lectins. J Biol Chem. 1994;269(33):20807–20810.

33. Young WJ, Warren HR, Mook-Kanamori DO, Ramírez J, van Duijvenboden S, Orini M, et al. Determined serum calcium levels and markers of ventricular repolarization: a mendelian randomization study in the UK Biobank. Circ Genom Precis Med. 2021;14(3):e003231. https://doi.org/10.1161/CIRCGEN.120.003231

34. Mondal N, Buffone A Jr, Stolfa G, Antonopoulos A, Lau JT, Haslam SM, et al. ST3Gal-4 is the primary sialyltransferase regulating the synthesis of E-, P-, and L-selectin ligands on human myeloid leukocytes. Blood. 2015;125(4):687–696. https://doi.org/10.1182/blood-2014-07-588590

35. Clutario KM, Abdusamad M, Ramirez I, Rich KJ, Gholkar AA, Zaragoza J, et al. Human REXO4 is required for cell cycle progression [preprint]. bioRxiv. 2025;9:2025.01.08.631954. https://doi.org/10.1101/2025.01.08.631954

36. Rodriguez PQ, Unnersjö-Jess D, Zambrano SS, Guo J, Möller-Hackbarth K, Blom H, et al. Inactivation of mediator complex protein 22 in podocytes results in intracellular vacuole formation, podocyte loss and premature death. Sci Rep. 2020;10(1):20037. https://doi.org/10.1038/s41598-020-76870-0

37. Elenis E, Skalkidou A, Skoog-Svanberg A, Sydsjö G, Stavreus-Evers A, Åkerud H. HRG C633T polymorphism and risk of gestational hypertensive disorders: a pilot study. BMC Med Genet. 2018;19(1):44. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0550-8

38. Sinnott-Armstrong N, Tanigawa Y, Amar D, Mars N, Benner C, Aguirre M, еt al. Genetics of 35 blood and urine biomarkers in the UK Biobank. Nat Genet. 2021;53(2):185–194. https://doi.org/10.1038/s41588-020-00757-z

39. Chen MH, Raffield LM, Mousas A, Sakaue S, Huffman JE, Moscati A, et al. Trans-ethnic and ancestry-specific blood-cell genetics in 746,667 individuals from 5 global populations. Cell. 2020;182(5):1198–1213. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.06.045

40. Katz DH, Tahir UA, Bick AG, Pampana A, Ngo D, Benson MD, et al. National Heart, Lung, and Blood Institute TOPMed (Trans-Omics for Precision Medicine) Consortium†. Whole genome sequence analysis of the plasma proteome in black adults provides novel insights into cardiovascular disease. Circulation. 2022;145(5):357–370. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055117

41. Gavard J. Endothelial permeability and VE-cadherin: a wacky comradeship. Cell Adh Migr. 2014;8(2):158–64. https://doi.org/10.4161/cam.29026

42. Thareja G, Belkadi A, Arnold M, Albagha OME, Graumann J, Schmidt F, et al. Consortium TQGPR, Suhre K. Differences and commonalities in the genetic architecture of protein quantita tive trait loci in European and Arab populations. Hum Mol Genet. 2023;32(6):907–916. https://doi.org/10.1093/hmg/ddac243

43. Kovářová N, Cížková Vrbacká A, Pecina P, Stránecký V, Pronicka E, Kmoch S, et al. Adaptation of respiratory chain biogenesis to cytochrome c oxidase deficiency caused by SURF1 gene mutations. Biochim Biophys Acta. 2012;1822(7):1114–1124. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2012.03.007

44. Sakaue S, Kanai M, Tanigawa Y, Karjalainen J, Kurki M, Koshiba S, et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nat Genet. 2021;53(10):1415–1424. https://doi.org/10.1038/s41588-021-00931-x

45. Williams AT, Chen J, Coley K, Batini C, Izquierdo A, Packer R, et al. Genome-wide association study of thyroid-stimulating hormone highlights new genes, pathways and associations with thyroid disease. Nat Commun. 2023;14(1):6713. https://doi.org/10.1038/s41467-023-42284-5

46. Png G, Gerlini R, Hatzikotoulas K, Barysenka A, Rayner NW, Klarić L, et al. Identifying causal serum protein-cardiometabolic trait relationships using whole genome sequencing. Hum Mol Genet. 2023;32(8):1266–1275. https://doi.org/10.1093/hmg/ddac275

47. Valkov N, Das SY. RNAs: biogenesis, function and implications for the cardiovascular system. Adv Exp Med Biol. 2020;1229:327–342. https://doi.org/10.1007/978-981-15-1671-9_20

48. Maedera S, Mizuno T, Ishiguro H, Ito T, Soga T, Kusuhara H. GLUT6 is a lysosomal transporter that is regulated by inflammatory stimuli and modulates glycolysis in macrophages. FEBS Lett. 2019;593(2):195–208. https://doi.org/10.1002/1873-3468.13298