ДВОЙНАЯ БЛОКАДА НЕПРИЛИЗИНА И АТ1-АНГИОТЕНЗИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ: НОВЫЙ ПОДХОД К АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ И НЕФРОПРОТЕКТИВНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

В обзоре представлены данные об участии натрийуретических пептидов в фармакодинамике двойного ингибитора неприлизина и АТ1-рецепторов LCZ696 (сакубитрил/валсартан) и результаты клинических исследований, посвященных оценке его клинической эффективности у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), включая лиц с нарушенной функцией почек. LCZ696 при назначении в дозах 200–400 мг/сутки в течение 8 недель оказывает клинически значимый антигипертензивный эффект при монотерапии больных эссенциальной гипертензией с АГ 1–2-й степени и при добавлении к лекарственной терапии таких пациентов с АГ 3-й степени. Краткосрочное назначение препарата не сопровождается развитием ангионевротического отека или других опасных побочных эффектов. Результаты этих клинических исследований распространяются преимущественно на больных первичной АГ с относительно сохраненной функцией почек и не страдающих сахарным диабетом, так как лица с содержанием креатинина в сыворотке крови более 133 мкмоль/л и больные сахарным диабетом 1-го и 2-го типов исключались из клинических наблюдений. Данные, полученные у гипертензивных пациентов с АГ 1–2-й степени и С3–С4 стадиями хронической болезни почек, показывают, что LCZ696 в дозах 200–400 мг/сутки в течение 8 недель также способен оказывать выраженный антигипертензивный эффект и в этой популяции больных, который сопровождается умеренным снижением альбуминурии. Для более полной оценки клинической эффективности и безопасности применения LCZ696 у больных АГ, включая пациентов с нарушенной функцией почек, необходимы длительные крупномасштабные клинические исследовани

артериальная гипертензия, функция почек

1. Kusaka H, Sueta D, Koibuchi N, Hasegawa Y, Nakagawa T, Lin B et al. LCZ696, angiotensin II receptor-neprilysin inhibitor, ameliorates high-salt-induced hypertension and cardiovascular injury more than valsartan alone. Am J Hypertens. 2015;28(12):1409– 1417. doi:10.1093/ajh/hpv015

2. Ruilope LM, Ducat A, Bohm M, Lacvourcieze Y, Gong J, Lefkovitz MP. Blood pressure reduction with LCZ696, a novel dual-acting inhibitor of angiotensin II receptor and neprilysin: a randomized, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet. 2010;375(9722):1255–1266. doi:10.1016/S0140–6736(09)61966–8

3. von Lueder TG, Wang BH, Kompa AR, Huang L, Webb R, Jordaan P et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 attenuates cardiac remodeling and dysfunction after myocardial infarction be reducing cardiac fibrosis and hypertrophy. Circ Heart Fail. 2015;8(1):71–88. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.114.001785

4. Pu Q, Brassard P, Javeshghani DM, Iglarz M, Webb RL, Amiri F et al. Effects of combined AT1 receptor antagonist/ NEP inhibitor on vascular remodeling and cardiac fibrosis in SHRSP. J Hypertens. 2008;26(2):322–333. doi:10.1097/HJH. 0b013e3282f16aaf

5. Voors AA, Cori M, Liu LC, Claggett B, Zile MR, Pieske B et al. Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserve ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2015;17(5):510–517. doi:10.1002/ ejhf.232

6. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993–1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077

7. Packer M, McMurray JJ, Desai AS, Cong J, Lefkowitz MP, Rizkala A et al. Angiotensin receptor neprilysin inhibition compared with enalapril on the risk of clinical progression in surviving patients with heart failure. Circulation. 2015;131(1):54–61. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.114.013748

8. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2016;18(8):891–975. doi:10.1002/ejhf.592

9. Potter LR. Natriuretic peptide metabolism, clearance and degradation. FEBS J. 2011;278(11):1808–1817. doi:10.1111/ j.1742–4658.2011.08082.x

10. Kerkela R, Ulvila J, Magga J. Natriuretic peptides in the regulation of cardiovascular physiology and metabolic events. J Am Heart Assoc. 2015;4: e002423. doi: 10.1161/JAHA.115.002423

11. Kuhn M. Molecular physiology of membrane guanylyl cyclase receptors. Physiol. Reviews. 2016;96(2):751–804. doi:10.1152/physrev.00022.2015

12. Nishikimi T, Maeda N, Matsuoka H. The role of natriuretic peptide in cardioprotection. Cardiovasc Res. 2006;69(2):318–328. doi:10.1016/j.cardiores.2005.10.001

13. Scotland RS, Cohen M, Foster P, Lovell M, Mathur A, Ahluwalia A et al. C-type natriuretic peptide inhibits leukocyte recruitment and platelet-leukocyte interactions via suppression of P-selectin expression. Proc Nat Acad Sci USA. 2005;102 (40):14452–14457. doi:10.1073/pnas.0504961102

14. Ichiki T, Izumi R, Cataliotti A, Larsen AM, Sandberg SM, Burnett JR. Endothelial permeability in vitro and in vivo: protective actions of ANP and omapatrilat in experimental atherosclerosis. Peptides. 2013;48:21–26. doi:10.1016/j.peptides.2013.07.020

15. Theiling F, Wu Q. ANP-induced signaling cascade and its implication in renal pathophysiology. Am J Physiol Renal Physiol. 2015;308(10): F1047-F1055. doi:10.1152/ajprenal.00164.2014

16. Yoshihara F, Tokudome T, Kishimoto I, Otani K, Kawabara A, Horio T et al. Aggravated renal tubular damage and interstitial fibrosis in mice lacking guanylyl cyclase-A (GC-A), a receptor of atrial and B-type natriuretic peptides. Clin Exp Nephrol. 2015;19 (2): 197–207. doi:10.1007/s10157–014–0982–1

17. Rose RA, Giles WR. Natriuretic peptide C receptor signaling in the heart and vasculature. J Physiol. 2008;586(2):353– 366. doi:10.1113/jphysiol.2007.144253

18. Volpe M, Rubattu S, Burnett J. Natriuretic peptide in cardiovascular diseases: current use and perspectives. Eur Heart J. 2014;35(7):419–425. doi:10.1093/eurheartj/eht466

19. Wang W, Shen J, Cui Y, Jiang G, Chen S, Peng J et al. Impaired sodium excretion and salt-sensitive hypertension in corin-deficient mice. Kidney Int. 2012;82(1):26–33. doi:10.1038/ ki.2012.41

20. Holditch SJ, Schreiber CA, Nini R, Tonne JM, Peng K-W, Geurts A et al. B-type natriuretic peptide deletion leads to progressive hypertension, associated organ damage, and reduced survival. Hypertension. 2015;66(1):199–210. doi:10.1161/ HYPERTENSIONAHA.115.05610

21. Moyes AJ, Khambata RS, Villar I, Bubb KJ, Baliga RS, Lumsden VG et al. Endothelial C-type natriuretic peptide maintains vascular homeostasis. J Clin Invest. 2014;124(9):4039– 4051. doi:10.1172/JCI74281

22. Kasahara M, Mukoyama M, Sugawara A, Makino H, Suganami T, Ogawa Y et al. Ameliorated glomeruli injury in mice overexpressing brain natriuretic peptide with renal oblation. Am J Soc Nephrol. 2000;11(9):1691–1701.

23. Dong N, Fang C, Jiang Y, Zhou T, Liu M, Zhou J et al. Corin mutation R539C from hypertensive patients impairs zymogen activation and generates of inactive alternative ectodomain fragment. J Biol Chem. 2013;288(11):7867–7874. doi:10.1074/jbc. M112.411512

24. Newton-Cheh C, Larsson MG, Vasan RS, Levy D, Block KD, Surti A et al. Association of common variants in NPPA and NPPB with circulating natriuretic peptides and blood pressure. Nat Genet. 2009;41(3):348–353. doi:10.1038/ng.328

25. Belluardo P, Cataliotti A, Bonaiuto L, Giuffre E, Maugeri E, Noto P et al. Lack of activation of molecular forms of the BNP system in human grade 1 hypertension and relationship to cardiac hypertrophy. Am J Physiol Heart Physiol. 2006;291(4): H1529-H1535. doi:10.1152/ajpheart.00107.2006

26. Macheret F, Heublein D, Costello-Boerrigter LC, Boerrigter G, McKie P, Bellavia D et al. Human hypertension is characterized by a lack of activation of the antihypertensive cardiac hormones ANP and BNP. J Am Coll Cardiol. 2012;60(16):1558–1565. doi:10.1016/j. jacc.2012.05.049

27. Hu W, Zhou PH, Zhang XB, Xu CG, Wang W. Plasma concentrations of adrenomedullin and natriuretic peptides in patients with essential hypertension. Exp Ther Med. 2015; 9(5):1901–1908. doi:10.3892/etm.2015.2345

28. Richards AM, Wittert GA, Crozier IG, Espiner EA, Yandle TG, Ikram H et al. Chronic inhibition of endopeptidase 24.11 in essential hypertension: evidence for enhanced atrial natriuretic peptide and angiotensin II. J Hypertens. 1993;11(4):407–416.

29. Кузьмин О. Б., Жежа В. В., Белянин В. В., Ландарь Л. Н. Гломерулярная гипертензия: молекулярные механизмы повреждения подоцитов и мезангиальных клеток. Нефрология. 2016;20(4):39–45. [Kuzmin OB, Zhezha VV, Belyanin VV, Landar LN. Glomerular hypertension: molecular mechanisms of podocyte and mesangial cells damage. Nefrologiya = Nephrology. 2016;20(4):39–45. In Russian].

30. Kostis JB, Packer M, Black HR, Schmieder R, Henry D, Levy E. Omapatrilat and enalapril in patients with hypertension: the Omapatrilat Cardiovascular Treatment vs. Enalapril (OCTAVE) trial. Am J Hypertens. 2004;17(2):103–111. doi:10.1016/j.amjhyper. 2003.09.014

31. Gu J, Noe A, Chandra P, Al-Fayoumi S, Liqueros-Saylan M, Sarangapani R et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol. 2010;50(4):401–414. doi:10.1177/ 0091270009343932

32. Hegde LG, Yu C, Renner P, Thibodeaux H, Armstrong SR, Park T et al. Concomitant angiotensin AT1 receptor antagonism and neprilysin inhibition produces omapatrilat-like antihypertensive effects without promoting tracheal Japanese plasma extravasation in the rat. J Cardiovasc Pharmacol. 2011;57(4):495–504. doi:10.1097/ FJC.0b01e318210fc7e

33. Volpe M, Carnovali M, Mastromarino V. The natriuretic peptide system in the pathophysiology of heart failure: from molecular basis to treatment. Clin Sci. 2015;170(2):57–77. doi:10. 1042/Cs20150469

34. Katsuya T, IshikawaK, Sugimoto K, Rakugi H, Ogihara T. Salt sensitivity in Japanese from the viewpoint of gene polymorphism. Hypertens Res. 2003;26(7):521–525. doi:10. 1291/hypres.26.521

35. Kario K, Sun N, Chiang FT, Supasyndt O, Back CH, Inubishi-Molessa A et al. Efficacy and safety of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Asian patients with hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Hypertension. 2014;63(4):698–705. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.02002

36. Kario K, Tamaki Y, Okino N, Gotou H, Zhu M, Zhang J. LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor: the first experience in patients with severe hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016;18(4):308–314. doi:10.1111/ jch.12667

37. Ito S, Satoh M, Tamaki Y, Gotou H, Charney A, Okino N et al. Safety and efficacy of LCZ696, a first-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor, in Japanese patients with hypertension and renal dysfunction. Hypertens Res. 2015;38(4):269–275. doi:10.1038/hr.2015.1