ИЗУЧЕНИЕ ВОЗМОЖНОСТЕЙ НЕЙТРАЛИЗАЦИИ КАРДИОТОНИЧЕСКИХ СТЕРОИДОВ В ТЕРАПИИ ПРЕЭКЛАМПСИИ

Преэклампсия (ПЭ) представляет собой тяжелое осложнение второй половины беременности.

Цель исследования — изучение возможностей нейтрализации кардиотонических стероидов: определение возможных механизмов восстановления активности Na/K-АТФазы у беременных с ПЭ для предупреждения развития ангиоспазма.

Материалы и методы. Исследование выполнено в 2 этапа. На первом этапе в исследование включены 2 группы беременных. Контрольную группу составили 6 женщин с физиологически протекающей беременностью с гестационным сроком 37–40–3/7 недель. В основную группу вошли 7 женщин с ПЭ с сопоставимым гестационным сроком беременности (среднее систолическое артериальное давление 157 ±5 мм рт. cт., диастолическое — 94 ±2 мм рт. ст., экскреция белка с мочой — 2,12 ± 0,46 г/сут). На втором этапе основную группу составили 12 пациентов с ПЭ (в возрасте 29 ± 1 год при сроке беременности 37,9 ± 0,6 недели с артериальным давлением 159 ± 5 / 99 ±3 мм рт. ст.). Контрольную группу составили 11 здоровых беременных, сопоставимых по сроку гестации и возрасту. У всех беременных производился забор венозной крови. Уровень маринобуфагенина определяли иммунофлуометрическим методом, а активность Na/K-АТФазы эритроцитов спектрофотометрическим методом в присутствии и отсутствии моноклональных антител, DigiFab, сульфата магния.

Результаты. На первом этапе уровень маринобуфагенина у беременных с ПЭ превысил результат контрольной группы почти в 2,5 раза (1,056 против 0,421 нМ). При этом активность Na/K-АТФазы у беременных с ПЭ составила 1,47 ± 0,1716 против 2,65 ± 0,16 мкмоль Фн/мл/час (p < 0,01), при инкубации эритроцитов ПЭ в присутствии моноклональных антител активность Na/K-АТФазы восстанавливается до 2,41 мкмоль Фн/мл/час. При изучении эффектов DigiFab получены следующие результаты. При ПЭ плазменные уровни маринобуфагенина были увеличены в 3,5 раза (1,38 ± 0,40 против 0,38 ± 0,10 нмоль/л, p < 0,01), активность Na/K-АТФазы в эритроцитах снижена по сравнению с беременными группы контроля (1,16 ±0,11 против 2,80 ± 0,2 мкмоль Фн/мл/ч, р < 0,01). Eх vivo при концентрации 1 мкг/мл DigiFab восстанавливает активность Na/K-АТФазы эритроцитов (1,72 ± 0,13 мкмоль Фн/мл/ч, p < 0,01), а 3 ммоль сульфата магния потенцируют эффект DigiFab (2,3 ± 0,2 мкмоль Фн/мл/час, p < 0,01).

Выводы. Полученные результаты открывают перспективы развития патогенетически обоснованных методов лечения и профилактики ПЭ.

1. MacKay AP, Berg CJ, Atrash HK. Pregnancy-related mortality from preeclampsia and eclampsia. Obstet Gynecol. 2001;97(4):533–538.

2. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365(9461):785–799.

3. Bagrov AY, Shapiro JI, Fedorova OV. Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology and novel therapeutic targets. Pharmacol Rev. 2009;61(1):9–38.

4. Graves SW. The possible role of digitalis-like factors in pregnancy-induced hypertension. Hypertension. 1987;10 (5 Pt 2):184–186.

5. Lopatin DA, Ailamazian EK, Dmitrieva RI, Shpen VM, Fedorova OV, Doris PA et al. Circulating bufodienolide and cardenolide sodium pump inhibitors in preeclampsia. J Hypertens. 1999;17(8):1179–1187.

6. Fedorova OV, Shapiro JI, Bagrov AY. Endogenous cardiotonic steroids and hypertension. Biochem Biophys Acta — Mol Bas Dis. 2010;1802(12):1230–1236.

7. Bagrov AY, Fedorova OV, Dmitrieva RI, French AW, Anderson DE. Plasma marinobufagenin-like and ouabainlike immunoreactivity during acute saline volume expansion in anesthetized dogs. Cardiovasc Res. 1996;31(2):296–305.

8. Fedorova OV, Simbirtsev AS, Kolodkin NI, Kotov AY, Agalakova NI, Kashkin VA et al. Monoclonal antibody to an endogenous bufadienolide, marinobufagenin, reverses preeclampsiainduced Na/K–ATPase inhibition in lowers blood pressure in NaClsensitive hypertension. J Hypertens 2008;26(12):2414–2425.

9. Adair CD, Buckalew VM, Kipikasa J, Torres C, Stallings SP, Briery CM. Repeated dosing of digoxin-fragmented antibody in preterm eclampsia. J Perinatol. 2009;29(2):163–165.

10. Fedorova OV, Lakatta EG, Bagrov AY. Differential effects of acute NaCl loading on endogenous ouabain-like and marinobufagenin-like ligands of the sodium pump in Dahl hypertensive rats. Circulation. 2000;102:3009–3014.

11. Fedorova OV, Tapilskaya NI, Bzhelyansky AM, Frolova EV, Nikitina ER, Reznik VA et al. Interaction of Digibind with endogenous cardiotonic steroids from preeclamptic placentae. J Hypertension. 2010;28(2):361–366.

12. Яковлева В. В., Солодовникова Н. Г., Фролова Е. В., Адэр Д. С., Федорова О. В., Зазерская И. Е. и др. Digifab и иммунонейтрализация кардиотонических стероидов при преэклампсии (краткое сообщение). Артериальная гипертензия. 2011;17(4):391–396. [Yakovleva VV, Solodovnikova NG, Frolova EV, Adair CD, Fedorova OV, Zazerskaya IE et al. DIGIFAB and immunoneutralization cardiotonic steroids in preeclampsia. Arterial’naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2011;17 (4):391–396. In Russian].

13. Fedorova OV, Kolodkin NI, Agalakova NI, Namikas AR, Bzhelyansky A, St-Louis J et al. Antibody to marinobufagenin lowers blood pressure in pregnant rats on a high NaCl intake. J Hypertens. 2005;23(4):835–842.

14. Zazerskaya IE, Ishkaraeva VV, Frolova EV, Solodovnikova NG, Grigorova YN, David Adair C et al. Magnesium sulfate potentiates effect of Digifab on marinobufagenin-induced Na/K– ATPase inhibition. Am J Hypertens. 2013;26 (11):1269–1272.