Генетические детерминанты уровня ангиотензинпревращающего фермента (данные полногеномных исследований)

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) является ключевым ферментом ренин-ангиотензинальдостероновой системы (РААС) и имеет большое значение в раннем прогнозировании, диагностике и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС), почек, COVID‑19. Среди факторов, определяющих уровень АПФ в организме, важную роль играют генетические факторы. Понимание роли конкретных генетических детерминант, связанных с уровнем АПФ, может иметь практическое значение, так как позволит использовать эти генетические детерминанты в качестве маркеров высокого уровня АПФ и, соответственно, маркеров высокого риска развития заболеваний, патогенетически связанных с АПФ.
Цель исследования — изучить генетические детерминанты уровня/активности АПФ по данным полногеномных ассоциированных исследований (GWAS).
Материал и методы. Поиск публикаций был выполнен в каталоге GWAS за период с 2010 до 2024 года по ключевым словам: ангиотензинпревращающий фермент (angiotensin-converting enzyme), АПФ (ACE).
Результаты. На настоящий момент выполнено 7 GWAS-исследований, в результате которых выявлено 14 полиморфных локусов, ассоциированных с уровнем/активностью АПФ, среди которых наибольшее количество SNP находится в двух участках генома — 17q23.3 (8 SNP) и 9q34.2 (4 SNP). Из них 79 % (11 SNP) проявляют выраженные плейотропные эффекты и являются GWAS-значимыми по отношению к показателям, характеризующим липидный и углеводный обмен, иммунный статус, функциональную активность печени и почек, уровень артериального давления, а также эти полиморфизмы ассоциированы с рядом болезней: ССС, COVID‑19, болезнью Альцгеймера, венозной тромбоэмболией. Наиболее выраженные плейотропные эффекты по GWAS-данным проявляют полиморфизмы: rs507666, rs495828, rs8176746 гена ABO (9q34.2). По данным полногеномных исследований, со всеми 14 локусами, связанными с уровнем/активностью АПФ, находятся в неравновесии по сцеплению полиморфизмы (более 60 SNP), которые ассоциированы с различными многочисленными признаками, связанными с обменом липидов/углеводов, иммунными и сосудистыми реакциями, функциональным состоянием печени/почек, межклеточными взаимодействиями, свертывающей/противосвертывающей системой, а также с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом 2‑го типа, COVID‑19 и другими.
Заключение. Уровень/активность АПФ генетически детерминированы полиморфизмами преимущественно регионов генома 17q23.3 и 9q34.2, которые проявляют выраженные плейотропные фенотипические эффекты.

1. Martínez-Rodríguez N, Posadas-Romero C, Villarreal-Molina T, Vallejo M, Del-Valle-Mondragón L, Ramírez-Bello J et al. Single nucleotide polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme (ACE) gene are associated with essential hypertension and increased ACE enzyme levels in Mexican individuals. PLoS ONE. 2013;8(5):e65700. doi:10.1371/journal.pone.0065700

2. Ned RM, Yesupriya A, Imperatore G, Smelser DT, Moonesinghe R, Chang M. H. et al. The ACE I/D polymorphism in US adults: limited evidence of association with hypertension-related traits and sex-specific effects by race/ethnicity. Am J Hypertens. 2012;25(2):209–215. doi:10.1038/ajh.2011.182

3. Chung CM, Wang RY, Chen JW, Fann CS, Leu HB, Ho HY et al. A genome-wide association study identifies new loci for ACE activity: potential implications for response to ACE inhibitor. Pharmacogenomics J. 2010;10(6):537–544. doi:10.1038/tpj.2009.70

4. Kanugula AK, Kaur J, Batra J, Ankireddypalli AR. Velagapudi R. Renin-angiotensin system: updated understanding and role in physiological and pathophysiological states. Cureus. 2023;15(6):e40725. doi:10.7759/cureus.40725

5. Nehme A, Zouein FA, Zayeri ZD, Zibara K. An update on the tissue renin angiotensin system and its role in physiology and pathology. J Cardiovasc Dev Dis. 2019;6(2):14. doi:10.3390/jcdd6020014

6. Ayari H, Legedz L, Cerutti C, Lantelme P, Feugier P, Gustin MP et al. Mutual amplification of corticosteroids and angiotensin systems in human vascular smooth muscle cells and carotid atheroma. J Mol Med (Berl). 2014;92(11):1201–8. doi:10.1007/s00109-014-1193-7

7. Иванова Т. А. Полиморфные локусы генов AC026703.1 и HFE ассоциированы с тяжелым течением гипертонической болезни. Научные результаты биомедицинских исследований. 2023;9(1):22–38. doi:10.18413/2658-6533-2023-9-1-0-2

8. Rudnicki M, Mayer G. Significance of genetic polymorphisms of the renin–angiotensin–aldosterone system in cardiovascular and renal disease. Pharmacogenomics 2009;10:463–476. doi:10.2217/14622416.10.3.463

9. Sultan RH, Elesawy BH, Ali TM, Abdallah M, Assal HH, Ahmed AE et al. Correlations between kidney and heart function bioindicators and the expressions of toll-like, ACE2, and NRP‑1 receptors in COVID‑19. Vaccines (Basel). 2022;10(7):1106. doi:10.3390/vaccines10071106

10. Иванова Т. А. Пол-специфические особенности межлокусных взаимодействий, определяющих подверженность гипертонической болезни. Научные результаты биомедицинских исследований. 2024;10(1):53–68. doi:10.18413/2658-6533-2024-10-1-0-3

11. Giani JF, Veiras LC, Shen JZY, Bernstein EA, Cao D, Okwan-Duodu D et al. Novel roles of the renal angiotensin-converting enzyme. Mol Cell Endocrinol. 2021;529:111257. doi:10.1016/j.mce.2021.111257

12. Zhang G, Cui X, Zhang L, Liu G, Zhu X, Shangguan J et al. Uncovering the genetic links of SARS-CoV‑2 infections on heart failure co-morbidity by a systems biology approach. ESC Heart Fail. 2022 Oct;9(5):2937–2954. doi:10.1002/ehf2.14003

13. Caron B, Patin E, Rotival M, Charbit B, Albert ML, Quintana-Murci L et al. Milieu Intérieur Consortium. Integrative genetic and immune cell analysis of plasma proteins in healthy donors identifies novel associations involving primary immune deficiency genes. Genome Med. 2022;14(1):28. doi:10.1186/s13073-022-01032-y

14. Rigat B, Hubert C, Alhenc-Gelas F, Cambien F, Corvol P, Soubrier F.et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. J Clin Invest 1990;86:1343–1346.

15. Kauwe JS, Bailey MH, Ridge PG, Perry R, Wadsworth ME, Hoyt KL et al. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative; Fagan AM, Holtzman DM, Morris JC, Goate AM. Genome-wide association study of CSF levels of 59 alzheimer’s disease candidate proteins: significant associations with proteins involved in amyloid processing and inflammation. PLoS Genet. 2014;10(10):e1004758. doi:10.1371/journal.pgen.1004758

16. Pietzner M, Wheeler E, Carrasco-Zanini J, Cortes A, Koprulu M, Wörheide MA et al. Langenberg C. Mapping the proteo-genomic convergence of human diseases. Science. 2021;374(6569): eabj1541. doi:10.1126/science.abj1541

17. Bone WP, Siewert KM, Jha A, Klarin D, Damrauer SM. Multi-trait association studies discover pleiotropic loci between Alzheimer’s disease and cardiometabolic traits. Alzheimers Res Ther. 2021;13(1):34. doi:10.1186/s13195-021-00773-z.

18. Surapaneni A, Schlosser P, Zhou L, Liu C, Chatterjee N, Arking DE et al. Identification of 969 protein quantitative trait loci in an African American population with kidney disease attributed to hypertension. Kidney Int. 2022;102(5):1167–1177. doi:10.1016/j.kint.2022.07.005

19. Gudjonsson A, Gudmundsdottir V, Axelsson GT, Gudmundsson EF, Jonsson BG, Launer LJ et al. A genome-wide association study of serum proteins reveals shared loci with common diseases. Nat Commun. 2022;13(1):480. doi:10.1038/s41467-021-27850-z

20. Sinnott-Armstrong N, Tanigawa Y, Amar D, Mars N, Benner C, Aguirre M еt al. Genetics of 35 blood and urine biomarkers in the UK Biobank. Nat Genet. 2021;53(2):185–194. doi:10.я1038/s41588-020-00757-z

21. Zhou L, He M, Mo Z, Wu C, Yang H, Yu D et al. A genome wide association study identifies common variants associated with lipid levels in the Chinese population. PLoS One. 2013;8(12): e82420. doi:10.1371/journal.pone.0082420

22. Richardson TG, Leyden GM, Wang Q, Bell JA, Elsworth B, Davey Smith G et al. Characterising metabolomic signatures of lipid-modifying therapies through drug target mendelian randomisation. PLoS Biol. 2022;20(2):e3001547. doi:10.1371/journal.pbio.3001547

23. Hoffmann TJ, Ehret GB, Nandakumar P, Ranatunga D, Schaefer C, Kwok PY et al. Genome-wide association analyses using electronic health records identify new loci influencing blood pressure variation. Nat Genet. 2017;49(1):54–64. doi:10.1038/ng.3715

24. Katz DH, Tahir UA, Bick AG, Pampana A, Ngo D, Benson MD et al. National Heart, Lung, and Blood Institute TOPMed (Trans-Omics for Precision Medicine) Consortium†. Whole genome sequence analysis of the plasma proteome in black adults provides novel insights into cardiovascular disease. Circulation. 2022;145(5):357–370. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.121.055117

25. van der Harst P, Verweij N. Identification of 64 novel genetic loci provides an expanded view on the genetic architecture of coronary artery disease. Circ Res. 2018;122(3):433–443. doi:10.1161/CIRCRESAHA.117.312086

26. de Vries PS, Brown MR, Bentley AR, Sung YJ, Winkler TW, Ntalla I et al. Multiancestry genome-wide association study of lipid levels incorporating gene-alcohol interactions. Am J Epidemiol. 2019;188(6):1033–1054. doi:10.1093/aje/kwz005

27. Kamatani Y, Matsuda K, Okada Y, Kubo M, Hosono N, Daigo Y et al. Genome-wide association study of hematological and biochemical traits in a Japanese population. Nat Genet. 2010;42(3):210–5. doi:10.1038/ng.531

28. Guo H, Li T, Wen H. Identifying shared genetic loci between coronavirus disease 2019 and cardiovascular diseases based on cross-trait meta-analysis. Front Microbiol. 2022;13:993933. doi:10.3389/fmicb.2022.993933

29. Heit JA, Armasu SM, Asmann YW, Cunningham JM, Matsumoto ME, Petterson TM et al. A genome-wide association study of venous thromboembolism identifies risk variants in chromosomes 1q24.2 and 9q. J Thromb Haemost. 2012;10(8): 1521–31. doi:10.1111/j.1538-7836.2012.04810.x

30. Vuckovic D, Bao EL, Akbari P, Lareau CA, Mousas A, Jiang T et al. The polygenic and monogenic basis of blood traits and diseases. Cell. 2020;182(5):1214–1231.e11. doi:10.1016/j.cell.2020.08.008

31. Sun BB, Maranville JC, Peters JE, Stacey D, Staley JR, Blackshaw J et al. Genomic atlas of the human plasma proteome. Nature. 2018;558(7708):73–79. doi:10.1038/s41586-018-0175-2.

32. Davyson E, Shen X, Gadd DA, Bernabeu E, Hillary RF, McCartney DL et al. Metabolomic investigation of major depressive disorder identifies a potentially causal association with polyunsaturated fatty acids. Biol Psychiatry. 2023;94(8):630–639. doi:10.1016/j.biopsych.2023.01.027.

33. Folkersen L, Gustafsson S, Wang Q, Hansen DH, Hedman ÅK, Schork A et al. Genomic and drug target evaluation of 90 cardiovascular proteins in 30,931 individuals. Nat Metab. 2020 Oct;2(10):1135–1148. doi:10.1038/s42255-020-00287-2

34. Sakaue S, Kanai M, Tanigawa Y, Karjalainen J, Kurki M, Koshiba S et al. A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes. Nat Genet. 2021;53(10):1415–1424. doi:10.1038/s41588-021-00931-x.

35. Sung YJ, Winkler TW, de Las Fuentes L, Bentley AR, Brown MR, Kraja AT et al. A large-scale multi-ancestry genome-wide study accounting for smoking behavior identifies multiple significant loci for blood pressure. Am J Hum Genet. 2018;102(3):375–400. doi:10.1016/j.ajhg.2018.01.015.

36. Schwartzentruber J, Cooper S, Liu JZ, Barrio-Hernandez I, Bello E, Kumasaka N et al. Genome-wide meta-analysis, finemapping and integrative prioritization implicate new Alzheimer’s disease risk genes. Nat Genet. 2021;53(3):392–402. doi:10.1038/s41588-020-00776-w.

37. Shin SY, Fauman EB, Petersen AK, Krumsiek J, Santos R, Huang J et al. An atlas of genetic influences on human blood metabolites. Nat Genet. 2014;46(6):543–550. doi:10.1038/ng.2982

38. Feofanova EV, Brown MR, Alkis T, Manuel AM, Li X, Tahir UA et al. Whole-genome sequencing analysis of human metabolome in multi-ethnic populations. Nat Commun. 2023 May 30;14(1):3111. doi:10.1038/s41467-023-38800-2. Erratum in: Nat Commun. 2023;14(1):6611.

39. van Rooij FJA, Qayyum R, Smith AV, Zhou Y, Trompet S, Tanaka T et al. Genome-wide trans-ethnic meta-analysis identifies seven genetic loci influencing erythrocyte traits and a role for RBPMS in erythropoiesis. Am J Hum Genet. 2017;100(1):51–63. doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.016

40. Kichaev G, Bhatia G, Loh PR, Gazal S, Burch K, Freund MK et al. Leveraging polygenic functional enrichment to improve GWAS power. Am J Hum Genet. 2019;104(1):65–75. doi:10.1016/j.ajhg.2018.11.008.

41. Suhre K, Arnold M, Bhagwat AM, Cotton RJ, Engelke R, Raffler J et al. Connecting genetic risk to disease end points through the human blood plasma proteome. Nat Commun. 2017;8:14357. doi:10.1038/ncomms14357. Erratum in: Nat Commun. 2017;8:15345.

42. Kim YJ, Go MJ, Hu C, Hong CB, Kim YK, Lee JY et al. Large-scale genome-wide association studies in East Asians identify new genetic loci influencing metabolic traits. Nat Genet. 2011;43(10):990–5. doi:10.1038/ng.939

43. Kanai M, Akiyama M, Takahashi A, Matoba N, Momozawa Y, Ikeda M et al. Genetic analysis of quantitative traits in the Japanese population links cell types to complex human diseases. Nat Genet. 2018;50(3):390–400. doi:10.1038/s41588-018-0047-6

44. Chen MH, Raffield LM, Mousas A, Sakaue S, Huffman JE, Moscati A et al. Trans-ethnic and ancestry-specific blood-cell genetics in 746,667 individuals from 5 global populations. Cell. 2020;182(5):1198–1213.e14. doi:10.1016/j.cell.2020.06.045

45. Temprano-Sagrera G, Sitlani CM, Bone WP, Martin-Bornez M, Voight BF, Morrison AC et al. Multi-phenotype analyses of hemostatic traits with cardiovascular events reveal novel genetic associations. J Thromb Haemost. 2022;20(6):1331–1349. doi:10.1111/jth.15698

46. Kamatani Y, Matsuda K, Okada Y, Kubo M, Hosono N, Daigo Y et al. Genome-wide association study of hematological and biochemical traits in a Japanese population. Nat Genet. 2010;42(3):210–5. doi:10.1038/ng.531.

47. Wojcik GL, Graff M, Nishimura KK, Tao R, Haessler J, Gignoux CR et al. Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits. Nature. 2019;570(7762):514–518. doi:10.1038/s41586-019-1310-4.

48. Chen J, Spracklen CN, Marenne G, Varshney A, Corbin LJ, Luan J et al. Meta-Analysis of Glucose and Insulin-related Traits Consortium (MAGIC). The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits. Nat Genet. 2021;53(6):840–860. doi:10.1038/s41588-021-00852-9

49. Wheeler E, Leong A, Liu CT, Hivert MF, Strawbridge RJ, Podmore C et al. Impact of common genetic determinants of hemoglobin A1c on type 2 diabetes risk and diagnosis in ancestrally diverse populations: A transethnic genome-wide metaanalysis. PLoS Med. 2017;14(9): e1002383. doi:10.1371/journal.pmed.1002383

50. Dichgans M, Malik R, König IR, Rosand J, Clarke R, Gretarsdottir S et al. METASTROKE Consortium; CARDIoGRAM Consortium; C4D Consortium; International Stroke Genetics Consortium. Shared genetic susceptibility to ischemic stroke and coronary artery disease: a genome-wide analysis of common variants. Stroke. 2014;45(1):24–36. doi:10.1161/STROKEAHA.113.002707

51. Yengo L, Vedantam S, Marouli E, Sidorenko J, Bartell E, Sakaue S et al. A saturated map of common genetic variants associated with human height. Nature. 2022;610(7933):704–712. doi:10.1038/s41586-022-05275-y.

52. Wain LV, Vaez A, Jansen R, Joehanes R, van der Most PJ, Erzurumluoglu AM et al. Novel blood pressure locus and gene discovery using genome-wide association study and expression data sets from blood and the kidney. Hypertension. 2017;70(3):e4‑e19. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09438

53. Feitosa MF, Kraja AT, Chasman DI, Sung YJ, Winkler TW, Ntalla I et al. Novel genetic associations for blood pressure identified via gene-alcohol interaction in up to 570K individuals across multiple ancestries. PLoS One. 2018;13(6):e0198166. doi:10.1371/journal.pone.0198166

54. Huang J, Huffman JE, Huang Y, Do Valle I, Assimes TL, Raghavan S et al. Genomics and phenomics of body mass index reveals a complex disease network. Nat Commun. 2022;13(1):7973. doi:10.1038/s41467-022-35553-2

55. Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, Bis JC, Damotte V, Naj AC et al. Alzheimer Disease Genetics Consortium (ADGC); European Alzheimer’s Disease Initiative (EADI); Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology Consortium (CHARGE); Genetic and Environmental Risk in AD/Defining Genetic, Polygenic and Environmental Risk for Alzheimer’s Disease Consortium (GERAD/PERADES). Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat Genet. 2019;51(3):414–430. doi:10.1038/s41588-019-0358-2

56. Yet I, Menni C, Shin SY, Mangino M, Soranzo N, Adamski J et al. Genetic influences on metabolite levels: a comparison across metabolomic platforms. PLoS One. 2016;11(4): e0153672. doi:10.1371/journal.pone.0153672