ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ У МУЖЧИН C МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И РАННИМИ СТАДИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

Цель исследования — оценить состояние обмена гомоцистеина (ГЦ) у мужчин с хронической болезнью почек (ХБП) С1–С2 стадий и метаболическим синдромом (МС) в зависимости от наличия в его составе начальных нарушений углеводного обмена (НУО). Материалы и методы. В исследование включено 79 мужчин с ХБП С1–С2 и МС. Рассматривались две группы: основная — пациенты с ХБП С1–С2 и НУО в составе МС (n = 44) и группа сравнения — с ХБП С1–С2 и МС без НУО (n = 35). У всех больных, помимо исследований, необходимых для подтверждения стадии ХБП и уточнения вида НУО, проведено определение уровней ГЦ в крови с изучением генетических полиморфизмов, ассоциированных с гипергомоцистеинемией (ГГЦ). Результаты. Повышение уровня ГЦ было выявлено у 82,3% больных, значимых межгрупповых различий не наблюдалось. ГГЦ у мужчин при МС и ХБП С1–С2 в 90,0% случаев была ассоциирована с наличием генетических дефектов в ферментативных системах, регулирующих обмен данной аминокислоты. Установлена высокая распространенность полиморфизма генов метионин-синтетазы-редуктазы (MTRR), метионин-синтетазы (MTR), 5,10‑метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) среди обследованных больных. В группе сравнения выявлены положительные симбатные зависимости между креатинином и гомоцистеином (rs = 0,4; p < 0,05). Заключение. У большинства мужчин с МС и ХБП С1–С2 наблюдается ГГЦ, которая, как правило, ассоциирована с полиморфизмом генов, регулирующих обмен ГЦ. Степень повышения ГЦ в крови при начальных стадиях почечной дисфункции не зависит от наличия НУО в составе МС.

1. Смирнов А. В., Шилов Е. М., Добронравов В. А., Каюков И. Г., Бобкова И. Н., Швецов М. Ю. и др. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. Клин. нефрол. 2012;4:4–26. [Smirnov AV, Shilov EM, Dobronravov VA, Kayukov IG, Bobkova IN, Shvetsov MYu et al. National Guidelines. Chornic kidney disease: main principles of screening, diagnostics, prevention and management. Klinicheskaya Nefrologiya — Clinical Nephrology. 2012;4:4–26. In Russian].

2. Худякова Н. В. Сравнительная оценка влияния компонентов метаболического синдрома на сердечно-сосудистую систему у женщин в перименопаузе: дис. … канд. мед. наук. СПб.: СПбГУ, 2014. С. 1–154 [Hudjakova NV. The effect of metabolic syndrome components on cardiovascular system in peri-menopausal females: Comparative analysis. PhD Thesis. SPb: SPbGU, 2014. Р. 1–154. In Russian].

3. Singh AK, Kari JA. Metabolic syndrome and chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2013;22(2):198–203. doi:10. 1097/MNH.0b013e32835dda78

4. Сушкевич Г. Н. Тромбогенерирующие системы при тромбофилиях различного генеза. Медицина неотложных состояний. 2015;6:147–167. [Sushkevich GN. Thrombogenic systems in thrombophilia. Medicina Neotlozhnyh Sostojanij = Urgent Medicine. 2015;6:147–167. In Russian].

5. Шишкин А. Н., Худякова Н. В., Никитина Е. А., Смирнов В. В. Метаболический синдром у женщин в перименопаузе. Вестник Санкт-Петербургского Университета. Сер. 11. 2013;3:39–56. [Shishkin AN, Hudjakova NV, Nikitina EA, Smirnov VV. Metabolic syndrome in peri-menopausal females. Vestnik Sankt-Peterburgskogo Universiteta = Bulletin of State St Petersburg University. Ser. 11. 2013;3:39–56. In Russian].

6. Худякова Н. В., Пчелин И. Ю., Шишкин А. Н., Иванов Н. В., Василькова О. Н. Гипергомоцистеинемия и кардиоренальный анемический синдром при сахарном диабете. Нефрология. 2015;19(6):20–27. [Hudjakova NV, Pchelin IJu, Shishkin AN, Ivanov NV, Vasilkova ON. Hyperhomocysteinemia and cardiorenal anemia syndrome in diabetes mellitus. Nephrology. 2015;19(6):20–27. In Russian].

7. Худякова Н. В., Пчелин И. Ю., Шишкин А. Н. Кулибаба Т. Г., Иванов Н. В., Василькова О. Н. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии с гематологическими нарушениями и сердечно-сосудистыми осложнениями при диабетической нефропатии. Научный аспект. 2015;3:271–281. [Hudjakova NV, Pchelin IJu, Shishkin AN, Kulibaba TG, Ivanov NV, Vasilkova ON. Association between hyperhomocysteinemia, hematology abnormalities and cardiovascular complications in diabetic nephropathy. Nauchnyj Aspekt. 2015;3:271–281. In Russian].

8. Yang T, Chu CH, Hsu CH, Hsieh PC, Chung TC, Bai CH et al. Impact of metabolic syndrome on the incidence of chronic kidney disease: a Chinese cohort study. Nephrology (Carlton). 2012;17(6): 532–538. doi:10.1111/j.1440–1797.2012.01607.x

9. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Неворотин А. И., Хохлов С. Е., Сиповский В. Г., Барабанова В. В. и др. Гипергомоцистеинемия усугубляет повреждения нефрона при экспериментальной хронической почечной недостаточности. Нефрология. 2005;9(4):67–74. [Smirnov AV, Dobronravov VA, Nevorotin AI, Khokhlov SE, Sipovsky VG, Barabanova VV et al. Hyperhomocysteinemia enhances nephron damage in experimental model of chronic kidney disease. Nephrology. 2005;9(4):67–74. In Russian].

10. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Неворотин А. И., Хохлов С. Е., Сиповский В. Г., Барабанова В. В. и др. Гомоцистеин вызывает повреждения не только клубочкового, но и канальцевого отдела нефрона (экспериментальное исследование). Нефрология. 2005;9(3):81–87. [Smirnov AV, Dobronravov VA, Nevorotin AI, Khokhlov SE, Sipovsky VG, Barabanova VV et al. Homocystein causes lesions of not only glomerular but also tubular part of the nephron (experimental study). Nephrology.2005;9(3): 81–87. In Russian].

11. Alberti КG, Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ, Cleeman JI, Donato KA et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation. 2009;120(16): 1640–1645. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644

12. Agrawal NK, Kant S. Targeting inflammation in diabetes: newer therapeutic options. World J Diabetes. 2014;5(5):697–710. doi:10.4239/wjd.v5.i5.697

13. Mao S, Xiang W, Huang S, Zhang A. Association between homocysteine status and the risk of nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Clin Chim Acta. 2014;431:206–210. doi:10.1016/j.cca. 2014.02.007

14. Смирнов А. В., Добронравов В. А., Голубев Р. В., Трофименко И. И., Панина И. Ю., Жлоба А. А. и др. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек. Нефрология. 2005;9(2):48–52. [Smirnov AV, Dobronravov VA, Golubev RV, Trofimenko II, Panina IYu, Zhloba AA et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia depending on the stage of chronic kidney disease. Nephrology. 2005;9(2):48–52. In Russian].

15. Ruan L, Chen W, Srinivasan SR, Xu J, Toprak A, Berenson GS. Plasma homocysteine is adversely associated with glomerular filtration rate in asymptomatic black and white young adults: the Bogalusa heart study. Eur J Epidemiol. 2009;24(6):315–319. doi:10. 1007/s10654–009–9340–0

16. El-Baz R, Settin A, Ismaeel A, Khaleel AA, Abbas T, Tolba W et al. MTHFR C677T, A1298C and ACE I/D polymorphisms as risk factors for diabetic nephropathy among type 2 diabetic patients. J Renin-Angiotensin-Aldosterone System. 2012;13(4):472–477.

17. Zintzaras E, Uhlig K, Koukoulis G, Papathanasiou AA, Stefanidis I. Methylenetetrahydrofolate reductase gene poly-morphism as a risk factor for diabetic nephropathy: a meta-analysis. J Hum Genet. 2007;52(11):881–890.

18. Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Gen. 2015;58(1):1–10.

19. Ksiazek P, Bednarek-Skublewska A, Buraczynska M. The C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation and nephropathy in type 2 diabetes mellitus. Med Sci Monit. 2004;10 (2):47–51.

20. Hasegawa G, Obayashi H, Kamiuci K, Nakai M, Kanatsuna T, Yamaguchi M et al. The association between end-stage diabetic nephropathy and methylenetetrahydrofolate reductase genotype with macroangiopathy in type 2 diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2003;111(3):132–138.

21. Zsom M, Fulop T, Zsom L, Baráth A, Maróti Z, Endreffy E. Genetic polymorphisms and the risk of progressive renal failure in elderly Hungarian patients. Hemodialysis International. 2011;15(4):501–508.

22. Rahimi M, Hasanvand A, Rahimi Z, Vaisi-Raygani A, Mozafari H, Rezaei M et al. Synergistic effects of the MTHFR C677T and A1298C polymorphisms on the increased risk of micro- and macro-albuminuria and progression of diabetic nephropathy among Iranians with type 2 diabetes mellitus. Clinical Biochemistry. 2010;43(16–17):1333–1339.

23. Jafari Y, Rahimi Z, Vaisi-Raygani A, Rezaei M. Interaction of eNOS polymorphism with MTHFR variants increase the risk of diabetic nephropathy and its progression in type 2 diabetes mellitus patients. Mol Cell Biochem. 2011;353(1–2):23–34.

24. Nemr R, Salman R, Jawad L, Juma EA, Keleshian SH, Almawi WY. Differential contribution of MTHFR C677T variant to the risk of diabetic nephropathy in Lebanese and Bahraini Arabs. Clin Chem Lab Med. 2010;48(8):1091–1094.

25. El Hajj Chehadeh S, Jelinek H, Al Mahmeed W, Tay GK, Odama UO, Elghazali GE et al. Relationship between MTHFR C677T and A1298C gene polymorphisms and complications of type 2 diabetes mellitus in an Emirati population. Meta Gene. 2016;9:70–75.

26. Gojo Tomic N, Marusic S, Bozikov V, Kusec R, Bacić-Vrca V, Tadić M. The relationship between methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism and diabetic nephropathy in croatian type 2 diabetic patients. Coll Antropol. 2013;37(3):789– 793.

27. Movva S, Alluri R, Venkatasubramanian S, Vedicherla B, Vattam KK, Ahuja YR et al. Association of methylene tetrahydrofolate reductase C677T genotype with type 2 diabetes mellitus patients with and without renal complications. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2011;15(4):257–261.

28. Eroglu Z, Erdogan M, Tetik A, Karadeniz M, Cetinalp S, Kosova B et al. The relationship of the methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism in Turkish type 2 diabetic patients with and without nephropathy. Diabetes Metab Res Rev. 2007;23(8):621–624.

29. Maeda M, Yamamoto I, Fukuda M, Motomura T, Nishida M, Nonen S et al. MTHFR gene polymorphism is susceptible to diabetic retinopathy but not to diabetic nephropathy in Japanese type 2 diabetic patients. J Diab Compl. 2008;22(2):119–125.

30. Пчелин И. Ю., Гапешин Р. А., Худякова Н. В., Байрашева В. К. Гипергомоцистеинемия и диабетическая нефропатия: влияние генетических факторов, клинико-патогенетические взаимосвязи с воспалением и анемией. Juvenis Scientia. 2016;6:14–18. [Pchelin IYu, Gapeshin RA, Hudiakova NV, Bai rasheva VK. Hyperhomocysteinemia and diabetic nephropathy: the effect of genetic factors, clinical and pathogenic relations with inflammation and anemia. Juvenis Scientia. 2016;6:14–18. In Russian].

31. Zendjabil M, Abbou O, Chellouai Z. Association between metabolic syndrome and hyperhomocysteinemia in an Algerian population. Ann Pharm Fr. 2017;75(1):54–58. doi:10.1016/j. pharma.2016.05.001

32. Malinowska J, Kolodziejczyk J, Olas B. The disturbance of hemostasis induced by hyperhomocysteinemia; the role of antioxidants. Acta Biochim Pol. 2012;59(2):185–194.

33. AbdRaboh NR, Badr S, Ali S. Prevalence of methylene-tetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms in Egyptian patients with type 2 diabetes mellitus. Egyptian Journal of Medical Human Genetics. 2013;14(1):87–93.

34. Yan Y, Liang H, Yang S, Wang J, Xie L, Qin X et al. Methylenetetrahydrofolate reductase A1298C polymorphism and diabetes risk: evidence from a meta-analysis. Renal Failure. 2014;36 (7):1013–7.

35. Chang Y, Fu W, Wu Y, Yeh CJ, Huang CN, Shiau MY. Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms in Taiwanese patients with type 2 diabetic mellitus. Clinical Biochemistry. 2011;44(17–18):1370– 1374.

36. Benrahma H, Abidi O, Melouk L, Ajjemami M, Rouba H, Chadli A, et al. Association of the C677T polymorphism in the human methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene with the genetic predisposition for type 2 diabetes mellitus in a Moroccan population. Genetic Testing and Molecular Biomarkers. 2012;16 (5):383–387.

37. Wang H, Hu C, Xiao SH, Wan B. Association of Tagging SNPs in the MTHFR gene with risk of type 2 diabetes mellitus and serum homocysteine levels in a Chinese Population. Dis Markers. 2014;2014:725731:6. http://dx.doi.org/10.1155/2014/725731

38. Yang B, Fan S, Zhi X, Wang D, Li Y, Wang Y et al. Associations of MTHFR C677T and MTRR A66G gene polymorphisms with metabolic syndrome: a case-control study in Northern China. Int J Mol Sci. 2014;15(12):21687–21702. doi:10.3390/ ijms151221687

39. Zhi X, Yang B, Fan S, Wang Y, Wei J, Zheng Q et al. Gender-specific interactions of MTHFR C677T and MTRR A66G polymorphisms with overweight/obesity on serum lipid levels in a Chinese Han population lipids in health and disease. 2016;15 (1):185. doi:10.1186/s12944–016–0354–9

40. Бергер У. В., Ларионова В. И., Черкашин Д. В. Структурные полиморфизмы С677 Т в гене 5,10 метилентетраги-дрофолатредуктазы и А2756G в гене метионинсинтазы у мужчин, страдающих ишемической болезнью сердца. Вестник Российской военно-медицинской академии. 2014;4(48):98– 104. [Berger UV, Larionova VI, Cherkashin DV. Structural polymorphisms C677T of the gene 5,10-methylentetrahydrofolatref uctase and gene А2756G of methiononsynthetase in males with coronary artery disease. Vestnik Rossiiskoi Voenno-Medicinskoi Academii = Bulletin of the Russian Military Medical Acаdemy. 2014;4(48):98–104. In Russian].

41. Панкова Е. Е., Зинченко Л. В., Матулевич С. А., Голубцов В. И. Полиморфизм гена С677 Т MTHFR как фактор риска врожденной патологии у потомства. Кубанский научный медицинский вестник. 2009;111(6):144–147. [Pankova EE, Zinchenko LV, Matulevich SA, Golubtsov VI. Polymorphism of the gene C677T MTHFR as a risk factor for congenital diseases. Kubanskiy Nauchniy Medicinskiy Vestnik = Kuban Scientific Medical Bulletin 2009;111(6):144–147. In Russian].

42. Колосков А. В., Филиппова О. И., Лыщев А. А., Батурина О. А., Васильева М. Ю., Гуляихина Д. Е. и др. Частота встречаемости полиморфизмов гена фактора V (A506G), гена протромбина (G20210A) и гена MTHFR (C677 Т И A1298 С) у здоровых доноров крови Санкт-Петербурга. Гематология. 2015;16:682–689. [Koloskov AV, Filippova OI, Lishev AA, Baturina OA, Vasilieva My, Gulyaikhina DE et al. Frequency of polymorphism of the gene V (A506G), gene of prothrombin (G20210A) and gene MTHFR (C677T I A1298C) in healthy blood donors in St Petersburg. Gematologia = Hematology. 2015;16:682– 689. In Russian].