Эндогенные кардиотонические стероиды и фиброз сосудов при преэклампсии

Цель исследования — показать, что ингибитор Na/K-АТФазы маринобуфагенин (МБГ) играет ведущую роль в патогенезе преэклампсии (ПЭ), являясь индуктором фиброза, вызывая угнетение Fli-1 и активацию синтеза коллагена-1. В настоящей работе показано, что развитие событий у больных ПЭ и у крыс с экспериментальной ПЭ происходит по идентичному сценарию.

Материалы и методы. Высказано предположение, что при ПЭ повышенный уровень МБГ лежит в основе фиброза артерий пуповины человека и грудной аорты крыс. Обследованы 12 пациенток с ПЭ (среднее артериальное давление (АД) 118 ± 4 мм рт. ст.; средний возраст 28 ± 2 лет; срок гестации 36 ± 1 недель) и 12 нормотензивных беременных (среднее АД 92 ± 2 мм рт. ст., средний возраст 26 ± 1 год, срок гестации 37 ± 1 недель). Кроме того, в исследование были включены 16 беременных крыс линии Sprague–Dawley, из которых 8 получали 1,8 % NaСl для развития у них ПЭ.

Результаты. ПЭ у людей и у крыс сопровождалась повышением содержания МБГ в плазме крови, пятикратным снижением экспрессии Fli-1 и 4-кратным повышением синтеза коллагена-1 в артериях по сравнению с контрольными группами (p < 0,01). Изолированные кольца артерий пуповины, полученные от больных ПЭ, менее чувствительны к расслабляющему действию нитропруссида натрия (EC50 = 141 нмоль/л), чем артерии, полученные от нормотензивных обследуемых (EC50 = 0,9 нмоль/л; р < 0,001). Подобные результаты были получены при изучении грудных аорт крыс с экспериментальной ПЭ.

Заключение. Таким образом, система МБГ-Na/K-АТФаза-Fli-1-Col1 оказывается вовлеченной в патогенез ПЭ по результатам как клинических, так и экспериментальных исследований.

1. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365:785-99. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)17987-2

2. Graves SW, Williams GH. Endogenous digitalis-like natriuretic factors. Annu Rev Med. 1987;38:433-44. Review. PubMed PMID: 3034137.

3. Fedorova OV, Bagrov AY. Inhibition of Na/K ATPase from rat aorta by two Na/K pump inhibitors, ouabain and marinobufagenin: evidence of interaction with different alpha-subunit isoforms. Am J Hypertens. 1997 Aug;10(8):929-35. PubMed PMID: 9270089

4. Bagrov AY, Shapiro JI, Fedorova OV. Endogenous cardiotonic steroids: physiology, pharmacology, and novel therapeutic targets. Pharmacol Rev. 2009 Mar;61(1):9-38. doi: 10.1124/pr.108.000711. Review. PubMed PMID: 19325075; PubMed Central PMCID: PMC2763610.

5. Adesanya CO, Anjorin FI, Sada IA, Parry EH, Sagnella GA, MacGregor GA. Atrial natriuretic peptide, aldosterone, and plasma renin activity in peripartum heart failure. Br Heart J. 1991 Mar;65(3):152-4. PubMed PMID: 1826604; PubMed Central PMCID: PMC1024538.

6. Averina IV, Tapilskaya NI, Reznik VA, Frolova EV, Fedorova OV, Lakatta EG, Bagrov AY. Endogenous Na/K-ATPase inhibitors in patients with preeclampsia. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2006 Dec 30;52(8):19-23. PubMed PMID: 17535731.

7. Lopatin DA, Ailamazian EK, Dmitrieva RI, Shpen VM, Fedorova OV, Doris PA, Bagrov AY. Circulating bufodienolide and cardenolide sodium pump inhibitors in preeclampsia. J Hypertens. 1999 Aug;17(8):1179-87. PubMed PMID: 10466474.

8. Fedorova OV, Simbirtsev AS, Kolodkin NI, Kotov AY, Agalakova NI, Kashkin VA, Tapilskaya NI, Bzhelyansky A, Reznik VA, Frolova EV, Nikitina ER, Budny GV, Longo DL, Lakatta EG, Bagrov AY. Monoclonal antibody to an endogenous bufadienolide, marinobufagenin, reverses preeclampsia-induced Na/K-ATPase inhibition and lowers blood pressure in NaCl-sensitive hypertension. J Hypertens. 2008 Dec;26(12):2414-25. doi: 10.1097/HJH.0b013e328312c86a. PubMed PMID: 19008721;PubMed Central PMCID: PMC2583455.

9. Nikitina ER, Mikhailov AV, Nikandrova ES, Frolova EV, Fadeev AV, Shman VV, Shilova VY, Tapilskaya NI, Shapiro JI, Fedorova OV, Bagrov AY. In preeclampsia endogenous cardiotonic steroids induce vascular fibrosis and impair relaxation of umbilical arteries. J Hypertens. 2011 Apr;29(4):769-76. doi: 10.1097/HJH.0b013e32834436a7. PubMed PMID: 21330936; PubMed Central PMCID: PMC3053428.

10. Fedorova OV, Emelianov IV, Bagrov KA, Grigorova YN, Wei W, Juhasz O, Frolova EV, Marshall CA, Lakatta EG, Konradi AO, Bagrov AY. Marinobufagenin-induced vascular fibrosis is a likely target for mineralocorticoid antagonists. J Hypertens. 2015 Aug;33(8):1602-10. doi: 10.1097/HJH.0000000000000591. PubMed PMID: 26136067; PubMed Central PMCID: PMC4547457.

11. National Institutes of Health Working Group on Hypertension in Pregnancy. Classification of hypertensive disorders of pregnancy. Bethesda, MD, US Dept. of Health and Human Services, 1991.

12. Haller ST, Kennedy DJ, Shidyak A, Budny GV, Malhotra D, Fedorova OV, Shapiro JI, Bagrov AY. Monoclonal antibody against marinobufagenin reverses cardiac fibrosis in rats with chronic renal failure. Am J Hypertens. 2012 Jun;25(6):690-6. doi: 10.1038/ajh.2012.17. Epub 2012 Mar 1. PubMed PMID: 22378033; PubMed Central PMCID: PMC3355226.

13. Xie Z, Askari A. Na(+)/K(+)-ATPase as a signal transducer. Eur J Biochem. 2002 May;269(10):2434-9. PubMed PMID: 12027880.

14. de Wardener HE, He FJ, MacGregor GA. Plasma sodium and hypertension. Kidney Int. 2004 Dec;66(6):2454-66. Review. PubMed PMID: 15569339.

15. Anderson DE, Fedorova OV, Morrell CH, Longo DL, Kashkin VA, Metzler JD, Bagrov AY, Lakatta EG. Endogenous sodium pump inhibitors and age-associated increases in salt sensitivity of blood pressure in normotensives. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008 Apr;294(4):R1248-54. doi: 10.1152/ajpregu.00782.2007. Epub 2008 20. PubMed PMID: 18287222; PubMed Central PMCID: PMC2430746.

16. Gonick HC, Ding Y, Vaziri ND, Bagrov AY, Fedorova OV. Simultaneous measurement of marinobufagenin, ouabain, and hypertension-associated protein in various disease states. Clin Exp Hypertens. 1998 Jul-Aug;20(5-6):617-27. PubMed PMID: 9682918.

17. Elkareh J, Periyasamy SM, Shidyak A, Vetteth S, Schroeder J, Raju V, Hariri IM, El-Okdi N, Gupta S, Fedorova L, Liu J, Fedorova OV, Kahaleh MB, Xie Z, Malhotra D, Watson DK, Bagrov AY, Shapiro JI. Marinobufagenin induces increases in procollagen expression in a process involving protein kinase C and Fli-1: implications for uremic cardiomyopathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2009 May;296(5):F1219-26. doi: 10.1152/ajprenal.90710.2008. Epub 2009 Mar 4. PubMed PMID: 19261738; PubMed Central PMCID: PMC2681369.

18. Fedorova OV, Ishkaraeva VV, Grigorova YN, Reznik VA, Kolodkin NI, Zazerskaya IE et al. Antibody to marinobufagenin reverses placenta-induced fibrosis of umbilical arteries in preeclampsia. Int J Mol Sci. 2018;19(8): E2377. doi:10.3390/ijms19082377

19. Strauss M, Smith W, Wei W, Fedorova OV, Schutte AE. Marinobufagenin is related to elevated central and 24-h systolic blood pressures in young black women: the African-PREDICT Study. Hypertens Res. 2018;41(3):183–192. doi:10.1038/s41440017-0009-x

20. Buckalew VM. Role of endogenous digitalis-like factors in the clinical manifestations of severe preeclampsia: a systematic review. Clin Sci (Lond). 2018;132(12):1215–1242. doi:10.1042/CS20171499