Гомоаргинин в качестве лабораторного критерия риска сердечно-сосудистых осложнений

Актуальность. Известно, что низкая концентрация L-гомоаргинина (гАрг) в плазме свидетельствует о прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Однако связь уровня гАрг в крови с риском сердечно-сосудистых осложнений (РССО) при артериальной гипертензии (АГ) не охарактеризована. Цель исследования заключалась в определении и сравнительном анализе уровней гАрг в качестве объективного лабораторного показателя РССО у пациентов с АГ. Материалы и методы. Обследовано 60 пациентов обоего пола с АГ, находившихся на стационарном лечении в клиниках ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова Минздрава России, в том числе с умеренным (n = 12), высоким (n = 16) и очень высоким (n = 32) РССО. В образцах плазмы оценивали комплекс биохимических показателей, включая уровень гАрг. Группа сравнения включала 30 регулярных доноров сопоставимого возраста. Результаты. Обнаружен существенно пониженный уровень гАрг у пациентов в сравнении со здоровыми лицами (р < 0,001). Выявлены отрицательные корреляции показателя гАрг с эхокардиографическими показателями, характеризующими степень гипертрофии левого желудочка сердца. По мере увеличения РССО уровень гАрг прогрессивно снижался (р = 0,042). При ROC-анализе площадь под кривой с 95-процентным доверительным интервалом составила 0,860 (0,787–0,933). Порог отсечения для гАрг составил ≤ 1,69 мкМ при чувствительности 72,0 % и специфичности 93,3 %. Заключение. Уровень гАрг в плазме характеризует экспрессию и ферментативную активность белка аргинин: глицинамидинотрансферазы в различных тканях. Содержание гАрг в крови ниже 1,69 мкМ может расцениваться в качестве интегрального лабораторно-диагностического маркера высокого РССО. Требуются дальнейшие исследования прогностического и диагностического значения гАрг в качестве лабораторного критерия РССО при прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний и их терапии.

1. Российское кардиологическое общество. Клинические рекомендации «Артериальная гипертензия у взрослых». Утверждены Министерством здравоохранения Российской Федерации в 2020. ID: КР62, приказ № 323-ФЗ 2020. URL: http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/687

2. Atzler D, Gore MO, Ayers CR, Choe CU, Böger RH, de Lemos JA et al. Homoarginine and cardiovascular outcome in the population-based Dallas Heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2014;34(11):2501–2507. doi:10.1161/ATVBAHA.114.304398

3. März W, Meinitzer A, Drechsler C, Pilz S, Krane V, Kleber ME et al. Homoarginine, cardiovascular risk, and mortality. Circulation. 2010;122(10):967–975. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.109.908988

4. Schwedhelm E, Song RJ, Vasan RS, van den Heuvel ER, Hannemann J, Xanthakis V et al. Association of lower plasma homoarginine concentrations with greater risk of all-cause mortality in the community: the Framingham offspring study. J Clin Med. 2020;9(6):2016. doi:10.3390/jcm9062016

5. Drechsler C, Kollerits B, Meinitzer A, März W, Ritz E, König P et al. Homoarginine and progression of chronic kidney disease: results from the mild to moderate kidney disease study. PLoS One. 2013;8(5):e63560. doi:10.1371/journal.pone.0063560

6. Ravani P, Maas R, Malberti F, Pecchini P, Mieth M, Quinn R et al. Homoarginine and mortality in pre-dialysis chronic kidney disease (CKD) patients. PLoS One. 2013;8(9):e72694. doi:10.1371/journal.pone.0072694

7. März W, Meinitzer A, Drechsler C, Pilz S, Krane V, Wanner C. Homoarginine as a biomarker for the risk of mortality. Patent US 9,506,909 B 2; 2016.

8. Raedle-Hurst T, Mueller M, Meinitzer A, März W, Dschietzig T. Homoarginine — a prognostic indicator in adolescents and adults with complex congenital heart disease? PLoS One. 2017;12(9): e0184333. doi:10.1371/journal.pone.0184333

9. Pilz S, Meinitzer A, Tomaschitz A, Drechsler C, Ritz E, Krane V et al. Low homoarginine concentration is a novel risk factor for heart disease. Heart. 2011;97(15):1222–1227. doi:10.1136/hrt.2010.220731

10. Atzler D, Appelbaum S, Cordts K, Ojeda FM, Wild PS, Münzel T et al. Reference intervals of plasma homoarginine from the German Gutenberg Health Study. Clin Chem Lab Med. 2016;54(7):1231–1237. doi:10.1515/cclm-2015-0785

11. Choe CU, Atzler D, Wild PS, Carter AM, Boger RH, Ojeda F et al. Homoarginine levels are regulated by L-arginine: glycine amidinotransferase and affect stroke outcome: results from human and murine studies. Circulation. 2013;128(13):1451–1461. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000580

12. Jensen M, Müller C, Choe CU, Schwedhelm E, Zeller T. Analysis of L-arginine: glycine amidinotransferase-, creatine- and homoarginine-dependent gene regulation in the murine heart. Sci Rep. 2020;10(1):4821. doi:10.1038/s41598–020–61638–3

13. Tanaka M, Itoh H. Hypertension as a metabolic disorder and the novel role of the gut. Curr Hypertens Rep. 2019;21(8):63. doi:10.1007/s11906-019-0964-5

14. Постнов Ю. В., Орлов С. Н., Будников Е. Ю., Дорощук А. Д., Постнов А. Ю. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления. Кардиология. 2008;48(8):49–59

15. Ribes A, Pajares S, Arias Á, García-Villoria J. Creatine as biomarker. In: Preedy V, Patel V (eds). General methods in biomarker research and their applications. Springer, Dordrecht; 2014. P. 1–23. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7740-8_39-1

16. Буйкин С. В., Голубенко М. В., Пузырев В. П. Участие «митохондриальных генов» в формировании гипертрофии левого желудочка при артериальной гипертонии. Молекулярная биология. 2010;44(1):28–32.

17. Ерина А. М., Ротарь О. П., Орлов А. В., Солнцев В. Н., Шальнова С. А., Деев А. Д. и др. Предгипертензия и кардиометаболические факторы риска (по материалам исследования ЭССЕ-РФ). Артериальная гипертензия. 2017;23(3):243– 252. doi:10.18705/1607-419X-2017-23-3-243-252

18. Жлоба А. А. Лабораторная диагностика при гипергомоцистеинемии. Клинико-лабораторный консилиум. 2009; 26(1):49–60.

19. Zhloba AA, Subbotina TF. Homocysteinylation score of high molecular weight plasma proteins. Amino Acids. 2014;46(4):893–9. doi:10.1007/s00726-013-1652-4.

20. Жлоба А. А., Субботина Т. Ф., Шипаева К. А. Способ определения содержания гомоаргинина в плазме крови и других биологических жидкостях человека. Патент РФ. № 2609873; 2017.

21. Кореновский Ю. В., Кудинов А. В., Сузопов Е. В., Поповцева А. В. Cравнение компьютерных программ для проведения описательной статистики и ROC-анализа. Медицина в Кузбассе. 2016;15(3):40–44.

22. Niekamp C, Atzler D, Ojeda FM, Sinning CR, Lackner KJ, Böger RH et al. Cross-sectional associations between homoarginine, intermediate phenotypes, and atrial fibrillation in the community — The Gutenberg Health Study. Biomolecules. 2018;8(3):86. doi:10.3390/biom8030086

23. Van Pilsum JF, Stephens GC, Taylor D. Distribution of creatine, guanidinoacetate and enzymes for their biosynthesis in the animal kingdom. Implications for phylogeny. Biochem J. 1972;126(2):325–345.

24. Cullen ME, Yuen AH, Felkin LE, Smolenski RT, Hall JL, Grindle S et al. Myocardial expression of the arginine: glycine: amidinotransferase gene is elevated in heart failure and normalized after recovery: potential implications for local creatine synthesis. Сirculation. 2006;114(1Suppl):16–20. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.105.000448

25. Tommasi S, Elliot DJ, Da Boit M, Gray SR, Lewis BC, Mangoni AA. Homoarginine and inhibition of human arginase activity: kinetic characterization and biological relevance. Sci Rep. 2018;8(1):3697. http://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-22099-x

26. Жлоба А. А., Субботина Т. Ф. Оценка гомоаргинина и фолиевой кислоты у пациентов с артериальной гипертензией. Клиническая лабораторная диагностика. 2020;65(8):474–81. doi:10.18821/0869-2084-2020-65-8-474-481.

27. Marina N, Christie IN, Korsak A, Doronin M, Brazhe A, Hosford PS et al. Astrocytes monitor cerebral perfusion and control systemic circulation to maintain brain blood flow. Nat Commun. 2020;11(1):131. doi:10.1038/s41467-019-13956-y

28. Puddu P, Puddu GM, Cravero E, De Pascalis S, Muscari A. The putative role of mitochondrial dysfunction in hypertension. Clin Exp Hypertens. 2007;29(7):427–434. doi:10.1080/10641960701613852

29. Гаврилюк Н. Д., Субботина Т. Ф., Дружкова Т. А., Иртюга О. Б., Жлоба А. А., Алексеевская Е. С. И др. Клиническое значение исследования гомоаргинина у пациентов с аневризмой восходящего отдела аорты и аортальным стенозом. Артериальная гипертензия. 2017;23(5):403–11. doi:10.18705/1607-419X-2017-23-5-403-411.

30. Жлоба А. А., Субботина Т. Ф., Молчан Н. С., Полушин Ю. С. Уровень гомоаргинина и баланс метионин-гомоцистеин у пациентов с ишемической болезнью сердца. Клиническая лабораторная диагностика. 2019;64(9):516–24. doi:10.18821/0869-2084-2019-64-9-516-524.

31. Жлоба А. А., Субботина Т. Ф., Молчан Н. С. Значение определения уровня гомоаргинина (гАрг) у пациентов с ишемической болезнью сердца при операциях реваскуляризации миокарда. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(5):281–6. doi:10.18821/0869-2084-2018-63-5-281-286.