Анализ ассоциаций артериальной гипертензии с 16 генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований

Многофакторность артериальной гипертензии (АГ) стимулирует изучение генетически детерминированной составляющей ее этиопатогенеза в различных популяциях.

Целью работы является изучение ассоциаций артериального давления (АД) и АГ с полиморфизмом ряда генетических маркеров, идентифицированных по данным GWAS, в исследовании «случай-контроль» на базе сибирской популяционной когорты.

Материалы и методы. Дизайн исследования — «случай-контроль» в группах 45–69 лет, сформированных на основе европеоидной популяционной когорты (г. Новосибирск). Группа «случай» включала лиц с АГ при установленном диагнозе АГ в возрасте до 50 лет (n = 346). Контроль включал парных по полу и возрасту лиц для случаев, имевших не менее 2 обследований (с интервалом 6 месяцев) и показавших уровни АД не выше «нормального» (ESH, 2018) (n = 168). Всего в анализ включено 514 человек. Использовали стандартизованные эпидемиологические методы исследования АГ и сердечно-сосудистых заболеваний. Однонуклеотидные полиморфизмы тестировали с помощью ПЦР в реальном времени (ABI 7900HT). В настоящий анализ включены 16 маркеров, отобранных по данным GWAS исследований (rs11646213, rs17367504, rs11191548, rs12946454, rs16998073, rs1530440, rs653178, rs1378942, rs1004467, rs381815, rs2681492, rs2681472, rs3184504, rs2384550, rs6495122, rs6773957).

Результаты. Для полиморфизма rs1378942 гена цитоплазматической тирозинкиназы (CSK) в мультивариантном логистическом регрессионном анализе отношение шансов (ОШ) иметь АГ у носителей генотипов АС/ СС против AA составило 1,51 (p = 0,043) независимо от возраста и пола; повышенный риск частично объяснялся вкладом индекса массы тела (ИМТ). В отношении количественного фенотипа у женщин-носителей генотипа AA показатели диастолического АД (ДАД) были на 5 мм рт. ст. ниже, чем у носителей генотипов AC/CC (p = 0,026). В мультивариантном анализе rs653178 гена ATXN2 был ассоциирован с АГ независимо от возраста и ИМТ (СС против ТТ/ТС; ОШ = 0,61; p = 0,022); эта связь реализовалась за счет вклада мужчин (p = 0,027). В отношении количественного фенотипа в мультивариантном анализе носители генотипа СС имели более низкие показатели ДАД против ТТ/ТС независимо от возраста и ИМТ (p = 0,022) за счет вклада мужчин. В мультивариантном анализе полиморфизм rs6773957 гена адипонектина (ADIPOQ) был ассоциирован с частотой АГ у женщин независимо от возраста (GG против AA/ AG; ОШ = 0,29, p = 0,001). В нестандартизованном анализе получена ассоциация rs2384550 гена T box transcription factor (TBX3) c уровнем систолического АД (САД) у мужчин (p = 0,043), при сравнении гомозиготных групп уровень САД был выше у носителей генотипа AA против GG (p = 0,013), однако связь нивелировалась в мультивариантном анализе.

Выводы. В исследовании «случай-контроль» из сибирской популяционной выборки выявлены ассоциации качественного и количественного фенотипов АД/АГ с полиморфизмом 4 генетических маркеров (генов CSK, ATXN2, ADIPOQ, TBX3). Наши данные подтвердили (реплицировали) ряд положительных результатов, полученных в полногеномных исследованиях, представили свидетельства новых ассоциаций, ранее надежно не показанных, и контекст-зависимостей связи АГ с молекулярными маркерами.

1. NCD Risk Factor Collaboration. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 populationbased measurement studies with 19.1 million participants. Lancet. 2017;389(10064):37–55. doi:10.1016/S0140-6736(16)31919-5

2. A global brief on hypertension. Silent killer, global public health crisis. World Health Organization (WHO). WHO/DCO/ WHD/2013.2. April 2013. URL: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/global_brief_hypertension/en/

3. Forouzanfar MH, Liu P, Roth GA, Ng M, Biryukov S, Marczak L et al. Global burden of hypertension and systolic blood pressure of at least 110 to 115mmHg, 1990–2015. JAMA. 2017;317(2):165–182. doi:10.1001/jama.2016.19043

4. Public Health Genomics and Precision Health Knowledge Base (v. 7.7). URL: https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/startPagePhenoPedia.action

5. Adeyemo A, Gerry N, Chen G, Herbert A, Doumatey A, Huang H et al. A genome-wide association study of hypertension and blood pressure in African Americans. PLoS Genet. 2009;5(7): e1000564. doi:10.1371/journal.pgen.1000564

6. Levy D, Ehret G, Rice K, Verwoert GC, Launer LJ, DehghanА et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nat Genet. 2009;41(6):677–87. doi:10.1038/ng.384

7. Org E, Eyheramendy S, Juhanson P, Gieger Ch, Lichtner P, Klopp N et al. Genome-wide scan identifies CDH13 as a novel susceptibility locus contributing to blood pressure determination in two European populations. Hum Mol Genet. 2009;18(12):2288– 2296. doi:10.1093/hmg/ddp135

8. Newton-Cheh C, Johnson T, Gateva V, Tobin MD, BochudM, Coin L et al. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genet. 2009;41(6):666–676. doi:10.1038/ng.361

9. The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genomewide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007;447(7145):661–678.

10. Ehret GB, Ferreira T, Chasman DI, Jackson AU, SchmidtEM, Johnson T et al. The genetics of blood pressure regulation and its target organs from association studies in 342,415 individuals. Nat Genet. 2016;48(10):1171–1184. doi:10.1038/ng.3667

11. Wain LV, Verwoert GC, O’Reilly PF, Shi G, Johnson T, Johnson AD et al. Genome-wide association study identifies six new loci influencing pulse pressure and mean arterial pressure. Nat Genet. 2011;43(10):1005–1011. doi:10.1038/ng.922

12. Wang Y, Wang JG. Genome-wide association studies of hypertension and several other cardiovascular diseases. Pulse (Basel). 2019;6(3–4):169–186. doi:10.1159/000496150

13. Ji LD, Tang NLS, Xu ZF, Xu J. Genes regulate blood pressure, but “environments” cause hypertension. Front Genet. 2020;11:580443. doi:10.3389/fgene.2020.580443

14. Curtis D. Analysis of 200,000 exome-sequenced UK biobank subjects implicates genes involved in increased and decreased risk of hypertension. Pulse (Basel). 2021;9(1–2):17–29. doi:10.1159/000517419

15. Максимов В.Н., Орлов П.С., Малютина С.К., Маздорова Е.В., Никитин Ю.П., Воевода М.И. Ассоциация генетических маркеров с артериальной гипертензией в сибирской популяции. Российский кардиологический журнал. 2014;19(10):73– 76. doi.org/10.15829/1560-4071-2014-10-73-76

16. Малютина С.К., Максимов В. Н., Орлов П.С., Маздорова Е.В., Рябиков А. Н., Никитин Ю. П. и др. Ассоциации артериального давления и артериальной гипертензии с генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований. Российский кардиологический журнал. 2018;23(10):8–3. doi:10.15829/1560-4071-2018-10-8-13

17. MacMahon S, Peto R, Cutler J, Collins R, Sorlie P, Neaton J et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 1, prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias. Lаncet. 1990; 335(8692):765–774. doi:10.1016/0140-6736(90)90878-9

18. Lee H, Kang Ji, Kim S, Ji S, Park S, Kim M et al. Gene silencing and haploinsufficiency of csk increase blood pressure. PLoS One. 2016;11(1): e0146841. doi:10.1371/journal.pone.0146841

19. Kullo I, Shameer K, Jouni H, Lesnick TG, Pathak J, ChuteCG et al. The ATXN 2-SH2B3 locus is associated with peripheral arterial disease: an electronic medical record-based genomewide association study. Front Genet. 2014;5:166. doi:10.3389/fgene.2014.00166

20. Zeller T, Schurmann C, Schramm K, Müller C, Kwon S, Wild P et al. Transcriptome-wide analysis identifies novel associations with blood pressure. Hypertension. 2017;70(4):743–750. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09458

21. Hivert M, Manning A, McAteer J, Florez J, Dupuis J, Fox C et al. Common variants in the adiponectin gene (ADIPOQ) associated with plasma adiponectin levels, type 2 diabetes, and diabetes-related quantitative traits: the Framingham Offspring Study. Diabetes. 2008;57(12):3353–3359. doi:10.2337/db08-0700

22. Ling H, Waterworth D, Stirnadel H, Pollin T, Barter P, Kesaniemi A et al. Genome-wide linkage and association analyses to identify genes influencing adiponectin levels: the GEMS Study. Obesity (Silver Spring). 2009;17(4):737–744. doi:10.1038/oby.2008.625

23. Yang Y, Zhang F, Ding R, Wang Y, Lei H, Hu D. Association of ADIPOQ gene polymorphisms and coronary artery disease risk: a meta-analysis based on 12 465 subjects. Thromb Res. 2012;130(1):58–64. doi:10.1016/j.thromres.2012.01.018

24. Fan W, Qu X, Jing Li, Wang X, Bai Y, Cao Q et al. Association of single nucleotide polymorphisms in ADIPOQ gene with risk of hypertension: a systematic and meta-analysis. Sci Rep. 2017;7:41683. doi:10.1038/srep41683

25. Yu Ji, Liu L, Li Zh, Wang Y, Zhang W, Jin Y et al. Association of single nucleotide polymorphisms in ADIPOQ gene with risk of hypertension: a systematic review and meta-analysis. Int J Mol Epidemiol Genet. 2021;12(5):90–101.

26. Fox ER, Young JH, Li Y, Dreisbach AW, Keating BJ, Musani SK et al. Association of genetic variation with systolic and diastolic blood pressure among African Americans: the Candidate Gene Association Resource study. Hum Mol Genet. 2011;20(11):2273–2284. doi:10.1093/hmg/dd